Introducere
Herpes simplex encefalita (HSE) este cea mai frecventă cauză de sporadice encefalită necrozantă la adulți. Cu toate acestea, incidența sa în populația generală este scăzută, de la 1 la 2,5 la 1 milion de locuitori pe an1–3. Mai mult de 90% din cazurile de HSE sunt cauzate de virusul herpes simplex (HSV) de tip 1, iar restul cazurilor se datorează tipului HSV 21.,Fără tratament, mortalitatea atinge 70%, iar majoritatea supraviețuitorilor rămân cu un anumit tip de sechele neurologice4.după introducerea terapiei intravenoase cu aciclovir în anii 1980, prognosticul HSE sa îmbunătățit semnificativ, iar mortalitatea a scăzut la 6% -11% 1. Utilizarea reacției în lanț a polimerazei (PCR) pentru studiul HSV în lichidul cefalorahidian (LCR) în anii 1990 a îmbunătățit în continuare prognosticul bolii, permițând diagnosticarea și tratamentul mai devreme. Într–adevăr, PCR a devenit tehnica de referință pentru diagnosticarea promptă a HSE5-7., În ciuda acestor realizări în cercetarea HSE, sechelele neurologice rămân frecvente, afectând 44% până la 62% dintre supraviețuitori8.scopul acestui studiu este de a descrie caracteristicile HSE și factorii care influențează rezultatul acestuia într-o serie consecutivă de pacienți adulți spitalizați într-un spital universitar de îngrijire terțiară în ultimii 15 ani.
Material și metode
acesta este un studiu retrospectiv care include toți pacienții diagnosticați cu HSE din ianuarie 1992 până în decembrie 2006., Cei 44 de pacienți selectați inițial au fost diagnosticați cu HSE în conformitate cu criteriile de clasificare internațională a bolii (ICD-9). După externare, toți pacienții diagnosticați cu HSE din instituția noastră au fost urmăriți pentru sechele neurologice timp de minim 6 luni. S-a făcut o analiză completă a istoricului clinic al fiecărui pacient și am selectat numai acei pacienți care au prezentat atât un profil clinic consistent pentru HSE, cât și un PCR pozitiv pentru HSV în LCR sau constatări consistente privind neuroimagistica cerebrală., Pacienții cu profil clinic consecvent și PCR pozitiv pentru HSV au fost clasificați ca HSE confirmată. Pacienții la care testarea LCR nu a fost disponibilă și cei care au fost negativi PCR pentru HSV au fost considerați ca având probabil HSE. S-a stabilit un profil clinic consecvent atunci când pacienții au prezentat semne sau simptome concordante cu disfuncția sistemului nervos central cu debut acut sau subacut și un nivel de conștiență modificat sau febră. PCR calitativ pentru HSV a fost efectuat, atunci când este disponibil., În concordanță neuro-imagistică a creierului a fost stabilit pe prezența de imagini hipodense pe tomografie computerizata (CT), sau leziuni în hipersemnal în lobii temporali și/sau orbitobasal regiunea lobilor frontali (unilateral sau bilateral) în secvențele T2 și FLAIR pe imagistica prin rezonanță magnetică (IRM). LCR a fost considerat anormal dacă conținea cel puțin una dintre următoarele: Mai mult de 4leucocite/ml, mai mult de 0,45 g/l de proteine sau niveluri de glucoză sub 40% din cele înregistrate în sânge., Un studiu electroencefalografic (EEG) a fost definit ca pozitiv dacă a prezentat unde lente focale și/sau vârfuri și/sau unde spike. În cele din urmă, 9 pacienți au fost excluși deoarece nu îndeplineau criteriile de includere.au fost înregistrate date demografice, epidemiologice și clinice, precum și testele de diagnostic și tratament. De asemenea, au fost înregistrate boli debilitante, definite ca existența diabetului zaharat, a bolii maligne, a terapiei imunosupresoare, a cirozei hepatice sau a insuficienței renale cronice., Insuficiența neurologică, măsurată cu scala Rankin modificată (mRS), a fost evaluată la externare și 6 luni mai târziu9. Pentru a identifica factorii care influențează rezultatul, pacienții au fost împărțiți în 2 grupe, în funcție de dna rezultate: rezultat bun (clasele ⩽2) și rezultatul slab (clasele ⩾3, inclusiv moartea).
metode statistice
datele sunt exprimate ca medie (interval) pentru variabilele cantitative și ca valoare absolută sau procent pentru variabilele calitative. Analizele Univariate au fost calculate utilizând testul Mann-Whitney U sau testul χ2, după caz., Pentru analizele factorilor prognostici, au fost incluse covariabile care prezintă o asociere statistică cu rezultatul analizei univariate. Un model de regresie logistică Cox a fost utilizat pentru a calcula ratele de cote ale variabilelor independente în raport cu prognosticul; valorile p ⩽0.05 au fost considerate semnificative statistic. Analiza statistică a fost efectuată utilizând SPSS, versiunea 12.0.,
rezultate
treizeci și cinci de pacienți cu manifestări clinice în concordanță cu HSE au fost incluși: 24 PCR-pozitivi în LCR, definiți ca HSE confirmat, și 11 cu constatări neuroimagistice consistente, definiți ca HSE probabil. Vârsta medie a fost de 53,9±20,4 ani. Niciunul dintre pacienți nu a prezentat un episod anterior de HSE. Durata medie a simptomelor atribuite HSE înainte de spitalizare a fost de 4, 9 (0-10) zile. Caracteristicile demografice și clinice ale pacienților și caracteristicile citochimice ale LCR obținute la internare sunt rezumate în tabelul 1.,numărul de leucocite din lichidul cefalorahidian a fost normal (⩽4 leucocite/ml) la 8 (23%) pacienți, iar concentrațiile de proteine și glucoză din LCR au fost normale la 2 (5, 7%) pacienți. Rutina hematologice și chimică a componentelor sanguine determinate la internare au fost uninformative cu excepția hiponatremie (de sodiu
mmol/l), prezent în 13 (37%) cazuri, și hipoalbuminemie (ser albuming/l) la 10 (28.5%) cazuri.
în ziua admiterii, CT a creierului a fost efectuată la toți pacienții, iar testarea PCR pentru HSV în CSF a fost efectuată la 26 de ani. PCR LCR nu a fost disponibil pentru 9 pacienți., Între admitere și ziua 26, EEG și RMN cerebral au fost efectuate la 32 și, respectiv, 27 de pacienți. Un diagnostic confirmat de HSE a fost stabilit prin RMN cerebral plus PCR la 24 de pacienți. La cei 9 pacienți la care PCR CSF nu a fost disponibil, probabil HSE a fost diagnosticat prin CT în 1 caz și prin RMN în 8. La cei 2 pacienți la care PCR LCR a fost negativ pentru HSV, diagnosticul de HSE probabil a fost făcut prin RMN. Randamentele tuturor acestor teste în raport cu momentul în care au fost efectuate sunt prezentate în tabelul 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Întârzierea medie între internarea în spital și inițierea tratamentului cu aciclovir a fost de 13 ore. Douăzeci și trei (65,7%) pacienți au primit medicamente antiepileptice, ca tratament în 14 cazuri și ca profilaxie în 9. Fenitoina la o doză de 18 mg/kg/zi a fost medicamentul antiepileptic utilizat la toți pacienții. Unsprezece pacienți (31,4%) au primit tratament pentru hipertensiunea craniană, 10 cu dexametazonă și restul pacienților cu manitol. Nouă pacienți (25,7%) au fost internați în unitatea de terapie intensivă (UCI), iar 7 dintre aceștia au necesitat intubație orotraheală pentru ventilație mecanică., Trei pacienți au decedat între zilele 4 și 18 de spitalizare din cauza herniei cerebrale (1 pacient), a statusului epileptic (1 pacient) și a hemoragiei intracraniene (1 pacient), rezultând o rată a mortalității de 8, 6%. Cei 32 de pacienți supraviețuitori au fost tratați cu aciclovir intravenos pentru o perioadă mediană de 14 zile (interval interquartil (IQR), 11, 75–18, 00).
la momentul externării, 37% dintre pacienți aveau incapacitate moderată sau severă conform mRS (gradele 3-5) sau muriseră (gradul 6). La 6 luni, acest procent a scăzut la 22% fără decese suplimentare., Tipurile de sechele neurologice sunt prezentate în tabelul 3.caracteristicile demografice ale pacienților din seria actuală sunt similare cu cele raportate în alte studii, cu o vârstă medie de aproximativ 54 de ani și o ușoară predominanță a masculilor10. În comun cu alte serii, au predominat simptomele temporo-frontale, cu dezorientare, modificări comportamentale, afazie și convulsii, reflectând tropismul HSV pentru acest nivel anatomic4,10,11. Nu s-a constatat o predominanță sezonieră semnificativă a HSE, deși mai mulți pacienți au fost admiși în toamnă., Unele studii anterioare au constatat o incidență mai mare în timpul lunilor de vară1,4.randamentul diagnostic al CT cerebral la admitere este scăzut în HSE, cu o sensibilitate de aproximativ 50%, ca în seria noastră12. Deși CT-ul ulterior al creierului crește această rată de sensibilitate, RMN-ul creierului s-a dovedit a fi testul neuroimagistic la alegere, cu o sensibilitate de 90% până la 100%. Nu recomandăm repetarea CT a creierului dacă RMN este disponibil6, 10, 13., Deși RMN-ul creierului poate fi normal la 10% dintre pacienții cu HSE pozitivi la PCR, noile tehnici de difuzie au redus considerabil acest procent și permit detectarea precoce a leziunilor cerebrale14,15. La toți cei 24 de pacienți cu manifestări clinice consistente și CSF PCR-pozitiv, RMN a prezentat constatări patologice, probabil pentru că această tehnică a fost efectuată mai târziu decât CT cerebral. EEG ar putea fi, de asemenea, util în susținerea diagnosticului precoce al HSE, deoarece prezintă o sensibilitate mai mare decât CT cerebral (deși specificitatea sa este mai mică)11., La pacienții noștri, EEG (efectuat în medie la 2 zile după internare) a fost normal în doar 16% din cazuri, consolidând astfel suspiciunea clinică și contribuind la evaluarea inițială a diagnosticului, așa cum s-a întâmplat și în alte studii11,16.lichidul cefalorahidian obținut la admitere a arătat un număr normal de leucocite la 8 dintre pacienții noștri (23%). În 5 dintre ele, CSF PCR pentru HSV a fost pozitiv, iar în celelalte 3 (dintre care 1 a avut un test PCR negativ), RMN-ul creierului a fost în concordanță cu diagnosticul de HSE., Prezența LCR normal în HSE, așa cum s-a constatat la 2 dintre pacienții noștri, a fost rareori raportată în literatură17. Cu toate acestea, rezultă că rezultatele citologice normale (și chiar biologice) ale LCR nu exclud diagnosticul de HSE, iar terapia antivirală precoce trebuie inițiată dacă suspiciunea clinică este ridicată. Pe de altă parte, deși prezența de ușor scăzut CSF concentrației de glucoză are ocazional au fost descrise în literatură, o scădere semnificativă ar trebui să ne facă să ne gândim la alte diseases18.,după cum sa menționat mai sus, CSF PCR pentru HSV este metoda de diagnostic aleasă, cu o sensibilitate de 98% și o specificitate de 94%. Cu toate acestea, rezultatele PCR negative trebuie interpretate în conformitate cu suspiciunea clinică18., Fals-negativ PCR rezultatele pot apărea atunci când se efectuează testul prea devreme sau prea târziu (în primele 72 ore după începerea simptome, sau după 10 zile de la începerea simptomelor), atunci când tratamentul antiviral a fost administrat pentru mai mult de 7 zile, din cauza prezenței de inhibitori PCR (hemoglobina porfirinei sau heparină), sau din cauza perioadă limitată de sensibilitatea technique5,19. Rezultatele PCR fals pozitive se datorează, de obicei, contaminării eșantionului20. Acest test a fost negativ la 2 dintre pacienții noștri., Deoarece acești 2 pacienți au prezentat atât simptome clinice clar consecvente, cât și caracteristici sugestive ale RMN cerebral, au fost considerate a fi fals-negative ale testului. Astfel, rezultatele noastre sugerează că, în cazurile cu suspiciune clinică ridicată, CT cerebral inițial normal și chiar PCR CSF negativ pentru HSV, tratamentul cu aciclovir trebuie menținut până la confirmarea rezultatelor RMN cerebrale normale.rata mortalității în seria actuală a fost de 8,6%, similară cu cea înregistrată în literatura de specialitate de la introducerea testului PCR1., Utilizarea PCR a permis, probabil, detectarea unui număr mai mare de forme mai puțin grave și anterioare, reducând astfel mortalitatea21. Cu toate acestea, procentele sechelelor neurologice continuă să fie ridicate, atât la externare, cât și la 6 luni, cu procente de 31% și, respectiv, 22%. Aceste procente sunt oarecum mai mici decât cele raportate în alte studii, deși tipurile de sechele sunt similare4,8,10.la pacienții noștri, prognosticul a fost asociat cu vârsta, valorile albuminei serice la internare și numărul de zile cu febră după începerea tratamentului., Acest ultim factor nu este asociat numai cu evoluția HSE, dar poate reflecta și incidența infecțiilor nosocomiale la această populație. Nivelurile serice de albumină reflectă starea nutrițională generală a pacienților, iar nivelurile scăzute sunt cunoscute a fi un factor prognostic slab în alte boli; cu toate acestea, din cunoștințele noastre, aceasta este prima dată când această constatare a fost observată în HSE., În studii mai ample, următoarele au dovedit a fi independent pentru un prognostic nefavorabil: vârsta, nivelul de conștiință pe admitere, Simplificate Acute Physiology (Scorul SAPS II), titruri mari de ADN-ul viral pe PCR, iar durata de simptome de encefalita până la începutul treatment8,10,21. Dintre toți acești factori de prognostic, singurul clinicieni poate influența este stabilirea timpurie a tratamentului antiviral., În seria noastră, majoritatea pacienților au început tratamentul cu aciclovir în prima zi după admitere și poate din acest motiv o întârziere în începerea tratamentului antiviral nu a avut o influență semnificativă asupra rezultatelor noastre.în seria noastră, 65,7% dintre pacienți au primit tratament antiepileptic și 31% au primit tratament pentru edem cerebral, majoritatea cu dexametazonă., Deși utilizarea corticoidelor în HSE a dat naștere la controverse și nu au fost efectuate studii prospective randomizate în această linie, tratamentul corticoid este considerat în prezent sigur și eficient la acești pacienți22. Aceasta este și opinia noastră, cu condiția ca utilizarea lor să fie limitată la primele zile ale tratamentului.o limitare a prezentului studiu este designul său retrospectiv. Anumite aspecte nu au putut fi analizate, cum ar fi nivelul de conștiință măsurat prin Scala Glasgow coma. Putem stabili doar dacă nivelul conștiinței a fost normal sau anormal., Deoarece PCR pentru HSV a dat rezultate fals negative la unii pacienți, am inclus pacienți cu RCP-uri negative numai dacă caracteristicile clinice și neuroimagistice au fost în concordanță cu HSV. Cu acest design, am putut estima frecvența rezultatelor fals negative pentru HSV la centrul nostru (sensibilitate, 92%; Tabelul 2).în concluzie, la un pacient cu manifestări clinice sugestive pentru HSE, CT cerebral normal și chiar rezultate normale ale LCR nu indică neapărat că tratamentul precoce cu aciclovir nu trebuie început., Din cauza faptului că negative HSV statutul PCR nu este absolut de încredere și o întârziere în tratament adecvat pentru HSE poate avea consecințe grave, atunci când datele clinice sunt în concordanță cu HSE și nici o alternativă de diagnostic este considerat, recomandam continuarea tratamentului cu aciclovir până normal RMN cerebral constatări sunt confirmate. În cele din urmă, detectarea concentrațiilor scăzute de glucoză în LCR ne obligă să luăm în considerare alte posibilități de diagnosticare.