Juan Eugenio Hernández-Ávila, Lina Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell til, Celia M Alpuche-Aranda en, Diana Molina-Velez en, Leonel González-González & Mauricio Hernandez-Avila c
å. National Institute of Public Health, Cuernavaca, Mexico.
b. National Council for Science and Technology, Mexico City, Mexico.
c. Centro Universitario de Los Altos, Universidad de Guadalajara, Carretera en Yahualica, 7.5 Km, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, Mexico.,
Korrespondanse til Mauricio Hernández-Ávila (e: ).
(Sendt: 30. juli 2017 – Revidert versjon mottatt: 18 desember 2017 – Godkjent: 18 desember 2017 – Publisert på internett: 28 februar 2018.)
Bulletin of the World Health Organization 2018;96:306-313. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004
Innledning
En epidemi av Zika virus infeksjon dukket opp i Amerika i 2015.1 Selv om generelt, slik infeksjon har milde symptomer,1 omfattende bevis indikerer at det kan føre til medfødte misdannelser og nevrologiske lidelser.,2-7 I 2016, International Health Regulations (2005) Emergency Komiteen anbefalte at, for å oppdage, overvåke og svare på en epidemi, berørte landene skal rapportere data om forekomst av Zika virus infeksjon og dens komplikasjoner på en riktig måte.8,9 Selv om de fleste land har siden gitt ukentlige tellinger av mistenkte og bekreftede tilfeller og alder-spesifikke angrep priser,10–12Mexico har bare rapportert symptomatisk saker som det har blitt bekreftet, ved hjelp av en polymerase chain reaction diagnostisk test, innen fem dager etter utbruddet symptom.,13-15
I innstillinger hvor tilfelle deteksjon, diagnose og rapportering følger standardisert overvåking protokoller, regelmessig registrering av antall bekreftede tilfeller kan bidra til å identifisere fremveksten av en epidemi, skisse epidemien kurve, karakterisere spatiotemporal trender i spredning, gjenkjenne slutten av overførings-og overvåke effekten av eventuell kontroll intervensjoner., Men for å anslå omfanget av en epidemi, vi trenger å vite ikke bare antall bekreftede tilfeller, men også antallet mistenkte tilfeller, hvor stor andel av den mistenkte tilfeller som er testet og mener følsomhet av testen blir brukt.
Vi har beregnet omfanget av epidemien av Zika virus infeksjon i Mexico, fra antallet bekreftede tilfeller blant gravide kvinner., Vi har også sammenlignet forekomsten av medfødte microcephalus, som rapportert, rutinemessig, i den nasjonale fødsel-sertifikat database, over to perioder: før og etter Zika viruset ble bekreftet å være sirkulerer i Mexico.
Metoder
Symptomatisk infeksjon
Vi har beregnet at det totale antallet tilfeller av symptomatisk Zika virus infeksjon som hadde oppstått i Mexico mellom dag som den første bekreftet Meksikanske saken ble rapportert, dvs. 26 November 2015,15 og 20 August 2016., Vi baserer disse estimatene på rapporterte tall av bekreftede tilfeller blant gravide kvinner som ble rapportert til Verdens helseorganisasjon (WHO) av den Meksikanske helsedepartementet,16,17 i samme periode. Vi antok at det over vår studie periode: (i) alle gravide kvinner som viser symptomer på Zika virus infeksjon ble testet for virus, som anbefalt i nasjonale retningslinjer, og (ii) forekomst av infeksjon blant gravide kvinner var den samme som blant hele befolkningen., For å konvertere absolutte tall tilfeller til antall bekreftede tilfeller per 100 000 svangerskap-måneder, har vi beregnet antall av svangerskapet-måneder i løpet av studieperioden. For dette, må vi først beregnet relevante årlige antall levende fødsler ved å multiplisere antall Meksikanske kvinner i alderen 15-49 år på begynnelsen av studieperioden, som ble anslått fra relevante data som er lagret i 2010 nasjonale folketellingen og stratifisert i fem-års alder intervaller,18 av de tilsvarende alders-spesifikke fecundity priser.,19 Neste for å estimere tilsvarende årlige antall gravide kvinner, totalt antall levendefødte ble økt med 11,5% til konto for svangerskap som endte i dødfødte eller abort. Dødfødte i og abort priser ble beregnet direkte fra national hospital utslipp og dødfødte i registrene, henholdsvis.20,21 til Å redegjøre for månedlig variasjon i fødselstall, delte vi ut vår estimering av årlig antall svangerskap i henhold til månedlig fordeling av fødsler i nasjonale fødsel-sertifikat registeret.,22 Med denne informasjonen, har vi beregnet antall av svangerskapet-måneder i løpet av studieperioden. Til slutt, vi tildelt graviditet-måneder inn i to lag av risiko for eksponering for Zika virus, avhengig av om den gravide kvinnens bosted var minst 2200 m over havet. I Mexico, Aedes aegypti mygg som fungere som vektorer for Zika virus er kun endemisk i høyder på mindre enn 2200 m over havet.23 Vi estimert høyder av bolig fra høyder tatt opp, for hver bosettingen i Mexico, i 2010 nasjonale folketellingen.,24
Det totale antall symptomatiske infeksjoner med Zika virus som oppsto i Mexico over vår studie perioden ble beregnet ved å multiplisere estimert kumulativ insidens av symptomatisk infeksjon blant gravide kvinner med et estimat av den totale befolkningen som bor i høyder under 2200 m. Sistnevnte estimat var en projeksjon basert på data samlet inn i 2010 nasjonale folketellingen. Vi har også estimert totalt antall asymptomatiske infeksjoner, forutsatt at i Mexico, som observert i et utbrudd i mikronesiaføderasjonen,25 var det 4.,5 asymptomatiske infeksjoner for hver symptomatisk en.
Microcephalus
ved Hjelp av tilfeller av microcephalus rapportert i de nasjonale fødsel-sertifikat database,22 vi beregnet den årlige forekomsten av medfødte microcephalus for to perioder som vi kategorisert, i form av Zika virus tilstedeværelse i Mexico, som før (1. januar 2010-30 November 2015) og etter (1. desember 2015-30 September 2017). Ved å bruke den samme databasen, har vi også opprettet en gang-serien av de tilsvarende månedlige forekomst av microcephalus.,
Mexico fødsel-sertifikat database som inneholder informasjon om alle fødsler registrert i Mexico siden 2010. Den registrerte variabler inkluderer sex og fødselsvekten til barnet, alder og bosted av mor og dato og sted for fødsel. Den behandlende legens beskrivelser av noen fysiske avvik som er identifisert under fysisk undersøkelse av barnet er også spilt inn, så er den tilsvarende kode fra 10. revisjon av den Internasjonale statistiske klassifikasjon av sykdommer og beslektede helseproblemer (ICD-10).26 Noe unormalt kodet Q02.,X ble antatt å representere et tilfelle av medfødte microcephalus. Vi brukte slike tilfeller å anslå forekomst av microcephalus, som antall tilfeller per 100 000 levendefødte.
Vi har brukt en matematisk modell, basert på en Poisson-avbrutte tidsserier,27 for å teste hypotesen om at forekomsten av microcephalus i Mexico økt betydelig etter Zika viruset ble først oppdaget i landet.,vi brukte ligningen:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt representerer antall tilfeller av microcephalus i periode t, B0 representerer den opprinnelige forekomsten av microcephalus, B1 er endringer i forekomst over tid, B2, som er en beregning av insidens ratio (IRR) som resultat av en sammenligning av forekomsten i perioden etter at viruset ble introdusert med at det i perioden før innføringen, T representerer den tiden som har gått siden starten av studien periode, i løpet av måneder, og X er en dichotomous indikator kodet 1 for tid mellom 1 desember 2015 og 30 September 2017, og 0 for alle andre ganger., Den månedlige antall fødsler (N), som er innlemmet som en offset sikt, kan forekomsten av microcephalus å være beregnet som tilfeller per 100 000 levendefødte.
Vi brøt ned den resulterende gang-serien i sine enkelte deler, dvs. trend, sesongvariasjoner og gjenværende støy eller resten, ved hjelp av et sesongåpent-trend nedbrytning prosedyre basert på et lokalt-vektet regresjon.28 Vi utstyrt den gang-serien til tre forskjellige generaliserte lineære blandede modeller., For hver brukte vi tiden som eneste fast komponent, slik at en random intercept av året, og stratifisert med heving av mors bosted, som i vår beregning av forekomsten av symptomatisk virus infeksjon. Vi innarbeidet tid som en lineær sikt, som en lineær kurve eller som en kubisk spline.29 Lineære splines tillate en endring i skråningen av en montert rett linje i et forhåndsdefinert poeng, kjent som knop. Cubic splines legge til mer fleksibilitet, slik at data til å passe en kurve over en viss tid-perioden., Ved hjelp av variansanalyse, vi har testet hypotesen om at tid trend i rapportert microcephalus økt monotonically etter November 2015. Ved hjelp av Akaike og Bayesiansk informasjon kriterier, så vi valgte den best passende modell.
Resultater
Symptomatisk infeksjon
Vi har estimert at mellom 25 November 2015 og 20 August 2016, det ble 2 639 451 svangerskap i Mexico, inkludert 1 439 933 i 14 stater som gravide kvinner med bekreftet Zika virus infeksjon ble rapportert., Siden, i samme periode, 953 gravide kvinner med bekreftet symptomatisk Zika virus infeksjon ble rapportert i Mexico, tilsvarende kumulativ forekomst av en slik infeksjon ble estimert til 36.11 og 66.18 tilfeller per 100 000 svangerskap-måneder, henholdsvis (Tabell 1)., Når vi multiplisert estimert kumulativ insidens av symptomatisk infeksjon blant gravide kvinner av den totale befolkningen som bor i høyder på mindre enn 2200 m over havet, fikk vi et estimat av 60 172 for antall symptomatiske Zika virus infeksjoner som har oppstått over hele Mexico mellom 25 November 2015 og 20 August 2016. Vårt anslag av det tilsvarende antall asymptomatiske infeksjoner var på 4,5 ganger høyere, dvs. 270 774.
- Tabell 1., Antall svangerskap og rapportert tall og forekomst av bekreftet Zika virus-infeksjon blant gravide kvinner, Mexico, 25 November 2015-2 September 2016
html, 14kb
Mellom 25 November 2015 og 20 August 2016, hver på 14 Meksikanske stater rapporterte minst én bekreftet tilfelle av Zika virus infeksjon. Disse til sammen 14 stater representerer 38% av landarealet og 44% av de nasjonale anslått bestand i 2015. Den kumulative tilfeller av symptomatisk bekreftet infeksjon blant gravide kvinner varierte fra 0.,75 tilfelle per 100 000 i den nordlige delstaten Nuevo León til 265 tilfeller per 100 000 i sør-vestlige Guerrero (Tabell 1). Etter Guerrero, landene med høyest forekomst var de sørlige statene i Chiapas og Oaxaca, med 197.4 og nok 115,6 tilfeller per 100 000, henholdsvis.
Microcephalus
Vi fant ut at, i form av antall tilfeller per 100 000 fødsler, forekomsten av microcephalus i perioden etter Zika viruset ble introdusert i landet var betydelig høyere enn i perioden før innføringen. I Mexico, 12.,7 millioner fødsler registrert og 468 tilfeller av medfødte microcephalus ble rapportert i perioden før Zika virus innledning. Tilsvarende estimerte forekomsten av microcephalus var 3,7 (95% konfidensintervall, KI: 3,34 og 4.01) tilfeller per 100 000 fødsler. I kontrast, i perioden etter Zika viruset ble introdusert, var det 3,7 millioner fødsler registrert og 428 rapportert tilfeller av microcephalus, noe som gir en estimert kumulativ insidens på 11,5 (95% CI: 10.42 å 12.6) tilfeller per 100 000., Den Poisson avbrutt time-series modell indikert en tilsvarende økning i frekvensen av microcephalus av ca 3-fold (IRR: PÅ 2,9; 95% CI: 2.3 3,6). Som forventet, økningen var mer uttalt blant de som bor på mindre enn 2200 m over havet (IRR: 3.4; 95% CI: 2.9 3,9) enn blant de som bor i høyereliggende strøk (IRR: PÅ 2,7; 95% CI: 1.2 å 3.4). Fig. 1 viser den månedlige forekomst blant mødre lever under 2200 m og i høyereliggende strøk.
Fig. 1., Månedlig forekomsten av medfødte microcephalus i henhold til høyden av mors bosted, Mexico, januar 2010–September 2017
Når godhet-of-fit av hver av de tre generaliserte lineære blandede modeller ble sammenlignet (Tabell 2), lineær kurve modellen ble funnet å være en god tilpasning til data fra både høyde kategorier., Den kubikk-spline-modellen var imidlertid bare en god tilpasning til data for populasjoner som lever på mindre enn 2200 m over havet (Fig. 2).
- Tabell 2. Goodness of fit av tre matematiske modeller for å månedlige tellinger av tilfeller av medfødte microcephalus, Mexico, 2010-2016
html, 5 kb stor
Fig. 2., Grafiske produksjonen av en generalisert lineær blandet modell av en tidsserier for forekomst av medfødte microcephalus, Mexico, januar 2010–September 2017
Diskusjon
Vi anslått at 60 172 symptomatiske infeksjoner med Zika viruset oppsto i Mexico mellom 25 November 2015 og 2 September 2016. Selv om vi tror at dette estimatet er konservativt, det er fortsatt rundt 40 ganger høyere enn det som fremkommer av den tilsvarende insidens tidligere rapportert, 1.66 tilfeller per 100 000 innbyggere,16 og nesten 30 ganger høyere enn antallet bekreftet Zika tilfeller rapportert til Mexico i løpet av denne tiden.,17
Vår andre beregninger viser en tredobling i forekomsten av microcephalus følgende bekreftet innføring av Zika virus. Mye av vår matematisk modellering viser også at innføring av viruset var positivt assosiert med en betydelig økning i den månedlige forekomsten av microcephalus, spesielt blant folk som bor lavere enn 2200 m over havet.
Vår nasjonale estimat for antall symptomatiske Zika virus infeksjoner som har oppstått per 100 000 svangerskap-måneder, dvs. 36.11–66.,18 tilfeller, vises lave sammenlignet med tilsvarende verdier som er rapportert for Brasil (131.4), Colombia (210.3) og Venezuela (183.4).16,17 Imidlertid, den Meksikanske forekomsten tall viste betydelig geografisk variasjon og tallene for usa av Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) og Oaxaca (nok 115,6) var nærmere de som rapporteres i Sør-Amerika., Gitt problem som utgjøres av dengue-viruset,30 også overføres ved Aedes aegypti,23 i de samme områdene, ble vi overrasket av den relativt lave tilfeller av symptomatisk Zika virusinfeksjon vi registrerte blant gravide kvinner bosatt i usa av Jalisco, Nayarit og Tamaulipas. Det kan godt være underreporting av bekreftede tilfeller i disse statene.
Selv om vi tror at vår forskning gitt et rimelig estimat av omfanget av Zika virus-epidemien i Mexico, og det hadde flere begrensninger., For det første, vi antatt at i løpet av vår periode av interesse, og som anbefalt i nasjonale retningslinjer, alle gravide kvinner som viser symptomer på Zika virus infeksjon i Mexico ble testet for en slik infeksjon innen fem dager etter utbruddet symptom. Gitt de mange ressurs-dårlig innstillinger og mange utilsiktede og sen-anerkjent pregnancies31 som oppstår i Mexico, virker dette lite sannsynlig., Zika virus infeksjon i noen gravide kvinner kan ha gått ubemerket hen fordi testing ikke oppstår innen fem dager etter utbruddet symptom, kvinnene var ikke klar over at de var gravide og/eller kvinne symptomene var så mild at kvinner ikke søker helsevesenet. I Mexico, men gravide i andre og tredje trimester bruk helsetjenester mer intensivt enn noen annen folkegruppe.32 nivået av underreporting av symptomatisk Zika virus infeksjon under svangerskapet kan derfor være liten., En av Mexico ‘ s største leverandører av helsetjenester, Instituto Mexicano del Seguro Sosiale, anslår at den tester om 80% av de gravide Meksikanske kvinner som presenterer med mistanke Zika virus infeksjon og oppdager viruset i om 27.8% av kvinner er det tester.33 Hvis vi antar at forekomsten av infeksjon i uprøvd er den samme som i den testet, og at testen som brukes har en sensitivitet på 100%, disse tallene tyder på at 5.5% av symptomatiske infeksjoner hos gravide kvinner blir aldri oppdaget., Men, som vi ikke kunne fortelle om Instituto data ble nasjonalt representative, bestemte vi oss for ikke å anta at våre anslag på antall symptomatiske infeksjoner hos gravide kvinner var på 5,5% for lavt.
en Annen mulig kilde til skjevhet i vår tilnærming er vår antagelse at sammenlignet med andre individer, gravide kvinner er ikke mer og ikke mindre utsatt for Zika virus infeksjon og ikke mer eller mindre sannsynlighet for å utvikle symptomer på slik infeksjon en gang infisert., Men, resultatene av en omfattende studie av 28 219 ikke-gravide symptomatisk tilfeller i Puerto Rico, viste at forekomsten av symptomatisk infeksjon blant kvinner var markert høyere enn blant menn: 936 versus 576 tilfeller per 100 000.34 Disse resultatene, og tilsvarende data fra Brasil,35 Federated States of Micronesia36 og Mexico,15 viser at sammenlignet med menn, og kvinner er mer sannsynlig å bli smittet, er mer sannsynlig å utvikle den karakteristiske symptomer når infisert og/eller mer sannsynlig å bli testet når symptomatisk, kanskje på grunn av bekymring for medfødte misdannelser., En konklusjon av en nylig systematisk gjennomgang var at seksuell overføring kan være ansvarlig for en betydelig andel av tilfellene av Zika virus sykdom.37 spesielt, slik overføring kan fungere som et vedlikehold mekanisme i perioder med lav vektor tetthet.38 Selv om temaet er fortsatt kontroversiell,39,40 vi kan ikke utelukke muligens at svangerskapet-relaterte endringer i kvinnens immunforsvar øke sin risiko for symptomatisk Zika virus infeksjon.,41
Som vår estimering av forekomsten av symptomatisk infeksjon med Zika virus, vår evaluering av den timelige trend i forekomsten av medfødte microcephalus i Mexico har også sine begrensninger. Selv om en kraftig økning i microcephalus forekomst, etter Zika viruset ble først bekreftet i Mexico, er synlig i fødselen-sertifikater data som vi undersøkte, denne økningen, som ligner en rapportert i Colombia,42 kan ikke være utvetydig knyttet til ankomst av viruset. I stedet, kan det representere et tilfeldig co-forekomst eller en økning i andelen av tilfeller rapportert, f.eks., som en følge av økt bevissthet om mulig sammenheng mellom microcephalus med Zika virus, eller den kan ha en annen, som ennå uidentifiserte årsak. Men, det faktum at, i vår studie, den kraftige økningen var mer tydelig i den befolkningen som bor lavere enn 2200 m over havet, det vil si der det kjent vektor er endemisk,23 legger til støtte til teorien om at Zika virus var den viktigste eller eneste årsaken til økningen. I Fig., 1 formen på kurven som viser den månedlige forekomsten av medfødte microcephalus blant kvinner som lever under 2200 m over, tyder på at Zika viruset kan ha vært på høring i Mexico for minst et par uker før det første tilfellet av human infeksjon med viruset ble bekreftet i landet, i November 2015. Denne muligheten har blitt nevnt før.43,44
tilfeller av microcephalus tatt opp på fødselsattester er et resultat av passiv rapportering av leger deltar på fødsler og er ikke underlagt noen form for validering., Under disse forholdene, feilklassifikasjon av type medfødt anomali til stede, om noen, og unnlatelse av å legge merke til og/eller spille inn en mild medfødt anomali som er til stede kan være ganske vanlig.45-48 Evaluering av nøyaktighet og gyldighet av den Meksikanske fødsel-sertifikat database vises ikke blitt gjort i denne forbindelse. Vårt anslag for forekomsten av microcephalus i Mexico før Zika viruset ble introdusert, dvs. 3.7 tilfeller per 100 000 levendefødte, ser ut til å være relativt lav sammenlignet med de priser som er rapportert for Europe2 og de Forente Stater,dvs. 49, 19 og 20-120 tilfeller per 100 000 levendefødte, henholdsvis. Plausibel forklaring er at de fleste av microcephalus tilfeller rapportert på fødselsattester i Mexico er de mer alvorlige tilfeller som er klinisk åpenbar, og at mange mildere tilfeller gå rapportert.
Ifølge våre estimater, var det 177 mer Meksikansk tilfeller av microcephalus etter at viruset ble introdusert enn kan ha vært forutsett fra trend før innføringen, dvs. 177 saker som kan være, forsøksvis, knyttet til mors infeksjon med Zika virus. Basert på denne verdien, og forutsatt en rekkevidde på 3.,4-10 tilfeller av microcephalus per 1000 gravide kvinner smittet med Zika virus,2 kan vi anslå antall gravide kvinner i Mexico som ble infisert med Zika virus av 30 September 2017 til å ligge mellom 18 000 og 52 000. I en tidligere matematisk simulering, antall Zika-virus-som kan tilskrives tilfeller av microcephalus som ville ha skjedd i Mexico av 10 desember 2017 ble spådd til å ligge mellom 314 og 1493.44 Av epidemiologiske uke 30 av 2017, imidlertid, Mexico hadde bare formelt rapportert 15 bekreftede tilfeller av slike microcephalus.,17 Sammenlignet med overskudd av 177 microcephalus tilfeller tydelig i fødselen-sertifikat database, dette tallet synes heller liten. Dette nummeret illustrerer trolig begrensningene ved bruk av kun bekreftede tilfeller blant gravide kvinner for å overvåke komplikasjoner av epidemien av Zika virus infeksjon.
I konklusjonen, en surveillance system basert utelukkende på bekreftede tilfeller er usannsynlig å fange opp omfanget av en epidemi av Zika virus infeksjon og må støttes av rutinemessig innsamling og analyse av andre data., Til tross for begrensningene i vår vurdering, våre resultater gir hint om den sanne omfanget av epidemien i Mexico og i full belastning at epidemien ikke, og kan plassere på Mexico ‘ s health system. Hvis vi observerte trender fortsetter, vil den årlige antallet barn født med microcephalus i Mexico kan fortsette å stige.,
I sitt svar til epidemier av Zika virus og andre patogener, Mexico ‘ s health system er behov for å styrke sin overvåking og svar kapasitet, bedre kvalitet på sine data innsamling og deling, utvikle større åpenhet og, når det er mulig, ta i bruk mer nøyaktige og sensitive diagnostiske tester.
Konkurrerende interesser:
Ingen erklært.