Innledning
Herpes simplex encefalitt (HMS) er den hyppigste årsaken til sporadiske necrotizing encefalitt hos voksne. Likevel, dens forekomst i den generelle befolkningen er lavt, fra 1 til 2,5 per 1 million innbyggere per year1–3. Mer enn 90% av tilfellene av HMS er forårsaket av herpes simplex-virus (HSV) type 1, og de øvrige tilfellene er forårsaket av HSV type 21.,Uten behandling, dødelighet når 70%, og de fleste overlevende sitter igjen med noen form for nevrologiske sequela4.
Etter innføringen av intravenøs acyclovir terapi i løpet av 1980-tallet, prognose av HMS-forbedret seg betraktelig, og dødeligheten falt til 6%-11%1. Bruk av polymerase kjedereaksjon (PCR) for HSV studere i cerebrospinalvæsken (CSF) i løpet av 1990-tallet ytterligere forbedret prognosen for sykdommen ved at tidligere diagnose og behandling. Faktisk, PCR har blitt referanse teknikk for rask diagnose av HSE5–7., Til tross for disse prestasjonene i HMS-forskning, nevrologiske følgetilstander er fortsatt vanlig, og rammer 44% til 62% av survivors8.
målet med denne studien er å beskrive kjennetegn på HMS og de faktorer som påvirker resultatet i en sammenhengende serie av voksne pasienter innlagt på sykehus på en universitets-og omsorg universitetssykehus i løpet av de siste 15 årene.
Materiale og metoder
Dette er en retrospektiv studie inkludert alle pasienter diagnostisert med HMS-fra januar 1992 til desember 2006., De 44 utgangspunktet utvalgte pasienter ble diagnostisert med HMS i henhold til den Internasjonale statistiske klassifikasjonen av Sykdommer (ICD-9) kriterier. Etter utslipp, alle pasienter diagnostisert med HMS i vår institusjon ble fulgt opp for nevrologiske følgetilstander etter minimum 6 måneder. En fullstendig gjennomgang av hver enkelt pasients sykehistorie ble gjort, og vi har valgt ut kun de pasientene som presenteres både en konsekvent kliniske profil for HMS og enten en positiv PCR for HSV i CSF eller konsistente funn på hjernen bildediagnostiske., Pasienter med en konsekvent kliniske profil og positiv PCR for HSV ble klassifisert som bekreftet HMS. Pasienter som CSF testing var tilgjengelig, og de som ble PCR-negative for HSV ble vurdert som å ha sannsynlig HMS. En konsekvent kliniske profilen ble etablert når pasientene viste tegn eller symptomer forenlig med sentrale nervesystemet dysfunksjon av akutt eller subakutt debut, og en endret bevissthet nivå eller feber. Kvalitativ PCR for HSV ble utført, når det er tilgjengelig., Konsekvent bildediagnostiske av hjernen ble etablert på tilstedeværelsen av hypodense bilder på computertomografi (CT), eller hyperintense lesjoner i tinninglappene og/eller orbitobasal delen av frontallappene (unilateralt eller bilateralt) i T2 og TEFT sekvenser på magnetisk resonans imaging (MRI). CSF ble betraktet som unormale hvis det finnes minst ett av følgende: mer enn 4leukocytes/ml, mer enn 0,45 g/l av protein, eller glukose nivåer under 40% av de som er tatt opp i blodet., En electroencephalographic studie (EEG) ble definert som positiv hvis det viste focal langsomme bølger og/eller pigger og/eller spike-waves. Til slutt, 9 pasienter ble ekskludert fordi de ikke oppfyller de inklusjonskriterier.
Demografiske, epidemiologiske og kliniske data, samt diagnostisering og behandling ble registrert. Svekkende sykdommer, definert som eksisterende diabetes mellitus, ondartet sykdom, immundempende behandling, levercirrhose, eller kronisk nyresvikt, ble også tatt opp., Nevrologiske verdifall, målt med modifisert Rankin-Skala (mRS), ble vurdert ved utskrivelse og 6 måneder later9. For å identifisere faktorer som påvirker utfallet, pasientene ble delt inn i 2 grupper i henhold til mRS resultater: godt resultat (karakterer ⩽2) og dårlig utfall (karakterer ⩾3, inkludert død).
Statistiske metoder
Data er uttrykt som gjennomsnitt (range) for kvantitative variabler og som absolutt verdi eller andel for kvalitative variabler. Univariate analyser ble beregnet ved hjelp av Mann-Whitney U eller χ2-test, som er hensiktsmessig., For analyser av prognostiske faktorer, covariables som viser en statistisk sammenheng med utfallet i den univariate analysen var inkludert. En Cox logistisk regresjonsmodell ble brukt til å beregne odds ratio av den uavhengige variabler i forhold til prognose; p-verdier ⩽på 0,05 ble ansett som statistisk signifikant. Statistiske analyser ble utført med SPSS, versjon 12.0.,
Resultater
Tretti-fem pasienter med kliniske manifestasjoner i samsvar med HMS-var inkludert: 24 PCR-positive i CSF, definert som bekreftet HMS, og 11 med konsekvent bildediagnostiske funn, definert som sannsynlig HMS. Gjennomsnittsalderen var 53.9±20.4 år. Ingen av pasientene hadde opplevd en tidligere episode av HMS. Gjennomsnittlig varighet av symptomer knyttet til HMS-før sykehusinnleggelse var 4,9 (0-10) dager. Demografiske og kliniske kjennetegn ved pasientene og cytochemical egenskaper av CSF innhentet ved opptak er oppsummert i Tabell 1.,
spinalvæske WBC-tallet var det vanlig (⩽4 leukocytter/ml) i 8 (23%) pasienter, og CSF protein og glukose konsentrasjoner var vanlig i 2 (5.7%) pasienter. Rutine hematological og kjemiske blodkomponenter bestemt på opptak var uninformative med unntak av hyponatremi (natrium
mmol/l), som er tilstede i 13 (37%) tilfeller, og hypoalbuminemia (serum albuming/l) 10 (28.5%) tilfeller.
På dagen for opptak, CT av hjernen ble utført i alle pasienter, og PCR-testing for HSV i CSF ble utført i 26. CSF PCR var ikke tilgjengelig for 9 pasienter., Mellom opptak og dag 26, EEG og brain MR ble utført i 32 og 27 pasienter, henholdsvis. En bekreftet diagnose av HMS-ble etablert av brain MR pluss PCR i 24 pasienter. I 9 pasienter som CSF PCR ikke var tilgjengelig, sannsynlig HMS ble diagnostisert av CT i 1 sak, og ved MR i 8. I 2 pasienter som CSF PCR var negative for HSV, diagnosen sannsynlig HMS ble gjort ved MR-undersøkelse. Avkastning av alle disse testene i forhold til den tiden da de ble utført er vist i Tabell 2.
– >
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Gjennomsnittlig ventetid mellom sykehus opptak og initiering av acyclovir terapi var 13hours. Tjue-tre (65.7%) pasienter fikk anti-epileptiske medisiner, som behandling i 14 tilfeller, og som profylakse i 9. Phenytoin på en dose av 18mg/kg/dag var antiepileptika brukes i alle pasienter. Elleve pasienter (31.4%) fikk behandling for cranial hypertensjon, 10 med dexamethasone og de resterende pasient med mannitol. Ni pasienter (25.7%) ble innlagt på intensivavdelingen (ICU), og 7 av dem kreves orotracheal intubering for mekanisk ventilasjon., Tre pasienter døde dager mellom 4 og 18 av sykehusinnleggelse på grunn av hjernen herniation (1 pasient), status epilepticus (1 pasient), og intrakranial blødning (1 pasient), noe som gir en dødelighet på 8.6%. 32 gjenlevende pasienter ble behandlet med intravenøs acyclovir for en median 14 (interkvartil avstand (IQR), 11.75–18.00) dager.
På den tiden av utslipp, 37% pasienter hadde moderat eller alvorlig uførhet i henhold til mRS (karakterer 3-5) eller hadde dødd (klasse 6). Ved 6 måneder, denne andelen hadde falt til 22%, uten noen ekstra dødsfall., Hvilke typer nevrologiske følgetilstander er vist i Tabell 3.
Diskusjon
Den demografiske karakteristika for pasienter i den nåværende serien er lik de som er rapportert i andre studier, med en gjennomsnittlig alder av omkring 54 år, og en liten overvekt av males10. I likhet med andre serier, temporal-frontal symptomer har vært dominerende, med forvirring, atferdsendringer, afasi, og beslag, noe som gjenspeiler den HSV tropism for denne anatomiske level4,10,11. Ingen betydelige sesongmessige overvekt av HMS ble funnet, selv om flere pasienter ble innlagt i løpet av høsten., Noen tidligere studier har funnet en høyere forekomst i løpet av sommeren months1,4.
Det diagnostiske utbyttet av hjernen CT ved opptak er lav i HMS, med en følsomhet på rundt 50%, som i vår series12. Selv om etterfølgende hjernen CT øker denne følsomheten pris, MR av hjernen har vist seg å være den bildediagnostiske test av valget, med en sensitivitet på 90% til 100%. Vi anbefaler ikke å gjenta hjernen CT om MR er available6,10,13., Selv om MR av hjernen kan være normalt i 10% av PCR-positive HMS-pasienter, nye spredning teknikker har betydelig redusert denne andelen og tillate tidlig påvisning av hjernen injury14,15. I alt 24 pasienter med både konsekvent kliniske manifestasjoner og PCR-positive CSF, MR viste patologiske funn, trolig fordi denne teknikken ble utført senere enn hjernen CT. EEG kan også være nyttig i å sikkerhetskopiere tidlig diagnose av HMS-fordi det viser en høyere følsomhet enn hjernen CT (selv om dens spesifisitet er lavere)11., I våre pasienter, EEG (utført et gjennomsnitt på 2 dager etter opptak) var vanlig i bare 16% av tilfellene, og dermed forsterke klinisk mistanke og bidra til første diagnostisk evaluering, som også skjedd i andre studies11,16.
spinalvæske innhentet ved opptak viste en normal leukocyte teller i 8 av våre pasienter (23%). I 5 av dem, CSF PCR for HSV var positiv, og i den andre 3 (1 av dem hadde en negativ PCR-test), MR av hjernen var i samsvar med diagnostisering av HMS., Tilstedeværelse av normal CSF i HMS, som ble funnet i 2 av våre pasienter, har bare sjelden rapportert i literature17. Likevel, det følger at normal cytologisk (og selv biologiske) CSF funn ikke utelukke diagnosen av HMS, og tidlig antiviral behandling bør initieres hvis klinisk mistanke er høy. På den annen side, selv om tilstedeværelsen av mildt redusert CSF glukose konsentrasjon har tidvis vært beskrevet i litteraturen, en markert nedgang bør få oss til å vurdere andre diseases18.,
Som ble nevnt ovenfor, CSF PCR for HSV er den diagnostiske metode for valg, med en følsomhet på 98% og en spesifisitet på 94%. Imidlertid, negative PCR resultatene bør tolkes i tråd med kliniske suspicion18., Falsk-negative PCR-resultater kan oppstå når testen er utført for tidlig eller for sent (i første 72 timer etter start av symptomer, eller etter 10 dager fra start av symptomer), når antiviral behandling har vært administrert for mer enn 7 dager, på grunn av tilstedeværelsen av PCR-hemmere (hemoglobin porphyrin eller heparin), eller på grunn av begrenset følsomhet technique5,19. Falsk-positiv PCR resultatene er vanligvis på grunn av forurensning av sample20. Denne testen var negativ i 2 av våre pasienter., Siden disse 2 pasienter som både viste tydelig konsekvent kliniske symptomer og tankevekkende brain MR funksjoner, de ble ansett for å være falske negativer av testen. Dermed våre resultater tyder på at i tilfeller med høy klinisk mistanke, normal første hjernen CT, og til og med negativ CSF PCR for HSV, acyclovir behandling bør opprettholdes inntil normal hjerne-MRI funn er bekreftet.
dødeligheten i den nåværende serien var 8.6%, tilsvarende det som er tatt opp i litteraturen siden introduksjonen av PCR testing1., Bruk av PCR har trolig gitt et større antall mindre alvorlige og tidligere skjemaer for å bli oppdaget, og dermed redusere mortality21. Men prosentandelen av nevrologiske følgetilstander fortsette å være høy, både på utslipp og ved 6 måneder, med en andel på 31% og 22% henholdsvis. Disse andelene er noe lavere enn de som er rapportert i andre studier, selv om de typer av følgetilstander er similar4,8,10.
I våre pasienter, prognose var assosiert med alder, serum albumin nivåer på opptak, og antall dager med feber etter start av behandling., Denne siste faktoren er ikke bare forbundet med utviklingen av HMS, men kan også reflektere forekomst av nosokomiale infeksjoner i denne populasjonen. Serum albumin nivåer reflektere pasientenes generelle ernæringsmessig status, og lave nivåer er kjent for å være et dårlig prognostisk faktor i andre sykdommer; likevel, til det beste av vår kunnskap, og dette er første gang dette funnet har vært observert i HMS., I større studier, følgende har vist seg å være uavhengige faktorer for en dårlig prognose: alder, nivå av bevissthet om innleggelse, Forenklet Akutt Fysiologi Score (SAFTER II), høye titere av virus-DNA på kvantitativ PCR, og varigheten av symptomene på encefalitt opp til starten av treatment8,10,21. Blant alle disse prognostiske faktorer, den eneste klinikere kan påvirke er tidlig etablering av antiviral behandling., I vår serie, de fleste av pasienter som har startet behandling med acyclovir på den første dagen etter opptak, og det kan være grunnen til at en forsinkelse i å starte antiviral behandling ikke har en betydelig innvirkning på våre resultater.
I vår serie, 65.7% av pasientene ble antiepileptiske behandling og 31% mottatt behandling for hjerne ødem, de fleste med dexamethasone., Selv om bruken av corticoids i HMS har gitt opphav til uenighet og ingen randomiserte, prospektive studier har vært utført i denne linjen, corticoid behandling er i dag regnet som sikker og effektiv i disse patients22. Dette er også vår oppfatning, forutsatt at bruken er begrenset til de første dagene av behandlingen.
En begrensning i denne studien er retrospektiv design. Visse forhold kan ikke bli analysert, for eksempel bevissthet nivå målt ved Glasgow coma scale. Vi kan bare fastslå om nivået av bevissthet var normale eller unormale., Fordi PCR for HSV gir falske negative resultater i noen pasienter, og vi har inkludert pasienter med negativ pcr-er bare hvis kliniske og bildediagnostiske funksjoner var i samsvar med HSV. Med dette designet, vi var i stand til å beregne frekvens av falske negative resultater for HSV på vårt senter (sensitivitet, 92%, Tabell 2).
I konklusjonen, i en pasient med kliniske manifestasjoner som tyder på HMS, hjerne CT og selv vanlig CSF resultatene ikke nødvendigvis tilsier at tidlig behandling med acyclovir bør ikke være i gang., På grunn av det faktum at negative HSV status på PCR er ikke helt pålitelig, og en forsinkelse i passende behandling for HMS-kan få alvorlige konsekvenser, når de kliniske dataene er i samsvar med HMS og ingen alternativ diagnose er vurdert, vi anbefaler videreføring av behandling med acyclovir inntil normal hjerne MR-funn er bekreftet. Til slutt, påvisning av lavt glukose konsentrasjoner i CSF forplikter oss til å vurdere andre diagnostiske muligheter.