Vitamin D-mangel i svangerskapet og dets innvirkning på fosteret, nyfødte og i barndom | Revista Paulista de Pediatria (engelsk Utgave)

Innledning

Vitamin D-mangel (VDD) er identifisert som et offentlig helseproblem i mange land, og gravide kvinner har blitt identifisert som en høy-risiko gruppe, blant dem utbredelsen av VDD varierer mellom 20 og 40%.,1

Mens det er erkjent at vitamin D (ViD) tilskudd er effektiv i å hindre VDD, mange barn blir født med denne mangel, til å stille spørsmål med hensyn til hvordan og hvorfor VDD påvirker svangerskapet, fosteret og den nyfødte helse.2

økningen i antall studier på dette emnet viser motstridende resultater på sammenhengen mellom 25(OH)D-nivåer under graviditet og negative effekter på mors og fosterets helse, både skjelett og ikke-skjelett (autoimmune sykdommer, som hjerte-og karsykdommer, diabetes og enkelte typer kreft gjennom «fetal preging»).,3 Dermed er det tilrådelig å skrive en anmeldelse av VDD i mødre og deres barn, slik at strategier som kan iverksettes for å hindre VDD i graviditet og amming, for å hindre dens innvirkning på fosteret, nyfødte og i barndommen, med sikte på en mulig reduksjon i den fremtidige utviklingen av kroniske sykdommer i voksen alder.

Metode

PubMed-databasen ble brukt for utvelgelse av artikler som brukes i denne anmeldelsen, og evaluert søk perioden som omfattes av de siste 20 årene., Følgende søkeord ble brukt: VitD status alene og i kombinasjon med ordene: Graviditet, Avkom helse, Barn utfall, Programmering. Blant de identifiserte studier, case-rapporter og intervensjon studier uten randomisering ble ekskludert. Originale artikler, review artikler og consensuses med høyt nivå av bevis for kliniske beslutninger knyttet til VDD om helsen til gravide kvinner og deres barn ble valgt., Dessuten, vi valgte artikler som vurderes påvirkning av ViD i epigenetisk mekanismer for føtal programmering av kroniske sykdommer i voksen alder, som fokuserer på den nyeste som fungerer. De mest relevante artikler i henhold til målene for denne gjennomgangen ble derfor valgt.

Fysiologi og vitamin D-metabolismen.

Det er to kilder til ViD for mennesker. En eksogen er gitt av kosthold i form av a-vitamin D2 og D3., I endogen produksjon, cholecalciferol (D3), er den viktigste kilden for ViD, er syntetisert i huden ved handlingen av ultrafiolett B (UVB) stråling gjennom fotolyse av 7-dehydrocholesterol og omdannes til vitamin D3. Tilstrekkelig eksponering for sollys eller UVB-stråling er opp til 18IU/cm2 i 3 timer. Denne prosessen foregår i to faser: den første oppstår i dype lag av dermis og består i bildet konvertering av 7-dehydrocholesterol i pre-vitamin D eller pre-calciferol (Fig. 1).,4

I den andre fasen, det er en kjemisk isomerization avhengig av kroppstemperaturen, og pre-vitamin D sakte og gradvis blir til vitamin D3, som har høy affinitet for ViD carrier protein (DBP), og pre-vitamin D, med lavere bindende affinitet, forblir i huden.4 Ved å nå huden kapillær nettverk, ViD transporteres til leveren og binder seg med DBP, hvor den starter sin metabolske transformasjon.4

De to typer ViD gjennomgå komplekse behandling for å bli metabolically aktiv.,5 Utgangspunktet, pre-hormonet er hydroxylated i leveren på karbon 25 posisjon gjennom virkningen av vitamin D-25-hydroksylase 1α (1-OHase), som utgjør et enzym system avhengig av cytokrom P-450 (CYP27B) finnes i lever-mikrosomer og mitokondrier, og stammer fra 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), er de mest tallrike sirkulerer form for ViD.4 Sin bety blod konsentrasjon er 20-50ng/mL (50-125nmol/L), og det har en gjennomsnittlig levetid på ca 3-4 uker.,4 Det er anslått at dens sirkulerer basseng ligger i dynamisk likevekt med reserver av 25(OH)D (muskel og fettvev), noe som gjør at blodet nivåer en pålitelig indikator på tilstanden i ViD reservene i kroppen.4 Under normale omstendigheter, prosentandel av konvertering til 25(OH)D er lav, med en fordeling på nesten 50% i fett og muskel lommer. Når det er overflødig inntak av ViD, det meste av det som er lagret i fatty innskudd.,4

Som 25(OH)D har lav biologisk aktivitet, det er fraktes til nyrene, hvor det gjennomgår den andre hydroksylering, og da den aktive former er innhentet: calcitriol (1α-dihydroxyvitamin D) (PÅ 1,25(OH)2D) og 24.25-dihydroxyvitamin D (24.25(OH)2D), via den respektive virkningen av enzymer 1-OHase og vitamin D-24-hydroksylase (24-OHase) finnes i mitokondriene i cellene i den proksimale convoluted tubule.,5

DBP og 25(OH)D er filtrert av glomerulus og absorbert i den proksimale tubule av low-density lipoprotein-reseptorer, som regulerer opptak av 25(OH)D-DBP komplekse i tubule celler og den påfølgende hydroksylering til 1,25(OH)2D.4

1-OHase er også funnet i andre vev som uttrykker ViD reseptorer, for eksempel morkaken, kolon, aktivert mononukleære celler og osteoblaster, som kunne produsere på 1,25(OH)2D med lokale autocrine eller parakrine funksjon.6

Flere faktorer som regulerer nivåene av 1.,25(OH)2D: 1-OHase, som hydroksylering er aktivert av parathormone (PTH), og kalsitonin, som er hemmet av serum nivåer av kalsium, fosfor og 1,25(OH)2D seg selv, og som har en gjennomsnittlig levetid er 15 dager.6

Blod nivåer av fosfor har en direkte aksjon, uten innblanding av PTH, og hypophosphatemia øker produksjonen av 1,25(OH)2D.,tillegg til de viktigste tiltak for ViD i å opprettholde fysiologiske nivåer av kalsium og fosfor i stand til å tillate metabolisme, nevromuskulær transmisjon og bein mineralization, tilstedeværelse av en ViD reseptorer i bein, bein marg, brusk, hårsekken, fettvev, binyrene, hjerne, mage, tynntarm, distale nyre tubule, kolon, bukspyttkjertelen (B-celler), lever -, lunge -, muskel -, aktiverte B-og T-lymfocytter, hjertet celler, vaskulære glatte muskelceller, gonadene, prostata, retina, thymus og skjoldbrusk-kjertel har blitt beskrevet som underbygger en slik mangfoldig og viktig ViD funksjoner (Fig., 2).5Figure 3 oppsummerer mekanismene som er involvert i kontroll av serum kalsium og fosfor nivåer.7

risikofaktorer for ViD mangel

Den viktigste kilden for ViD for barn og voksne er eksponering for sollys, så den viktigste årsaken til VDD er nedgangen av sine endogen produksjon. En annen faktor som påvirker overføring av UVB-stråling eller kommer i konflikt med huden sin penetrasjon vil avgjøre reduksjon av 25(OH)D.,e samme mengde ViD enn personer med lys hud

Den andre årsaken er redusert inntak av ViD, så få matvarer inneholder store mengder av det (blå fisk, egg yolks)., Inntaket av vitamin kan være økt med befestede produkter som melkeprodukter, selv om mengden av ViD gi de kan være utilstrekkelig for en tilstrekkelig staten ViD.8

Fedme kan også være knyttet til VDD, fordi det å være et fettløselig vitamin, ViD er trukket av kroppsfett. En annen faktor er dårlig opptak av fett, slik det skjer med bruk av gallesyre chelatdannere (kolestyramin), i cystisk fibrose, cøliaki og Crohns sykdom, blant andre.,8 Også, antikrampetrekning, glukokortikoider, og legemidler som brukes i HIV-behandling kan føre til VDD ved å øke nedsatt uttrykk av cytokrom P-450 og katabolisme av 25(OH)D. I alvorlig leversvikt, kronisk granulomatous-og karsykdommer, visse lymfomer og primære hypoparathyroidisme pasienter har økt metabolisme av 25(OH)D inn på 1,25 (OH)2D, og dermed en høy risiko for VDD.8

Vitamin D-mangel i svangerskapet og føtal programmering

Under fosterlivet, kroppens vev og organer gå gjennom kritisk utvikling perioder som sammenfaller med perioder med rask celledeling.,9 Føtal programmering er en prosess der en stimulus eller fornærmelse, under en viss utvikling, ville ha virkninger gjennom hele livet.10 Dette begrepet er brukt for å beskrive de mekanismer som bestemmer fosterets tilpasning til endringer som følge av gen-miljø interaksjon i bestemte perioder av fosterets utvikling.9

Det har blitt demonstrert at ernæringsmessige og miljømessige eksponeringer i løpet av disse sensitive perioder av livet kan påvirke fosterets vekst og utvikling av fysiologiske funksjoner i organer og systemer., Permanente endringer i mange fysiologiske prosesser av denne programmering kan endre uttrykk mønstre av gener, med påfølgende innflytelse på phenotypes og funksjoner (epigenetisk mekanismer).11

Dermed nærmere befruktning disse endringene finner sted, jo større er potensialet for epigenetisk endringer og sin korrespondanse i nyfødte til å skje i respons til endringer i miljøet. Disse endringene i placenta/embryoet/fosteret gi en plausibel forklaring på begrepet fosterets opprinnelsen til voksen sykdommer.,12

Det er i dag anerkjent som ernæring tidlig i livet, og andre miljømessige faktorer spiller en viktig rolle i patogenesen og anlegg for sykdommer, som ser ut til å overføres til senere generasjoner. Epigenetisk endringer etablere en kobling med ernæringssituasjonen under kritiske perioder for utvikling og føre til endringer i genuttrykk som kan føre til utvikling av sykdom phenotypes.13

Nyere dokumentasjon viser at næringsstoffer kan endre immunforsvaret og metabolske programmering under sensitive perioder av føtal og postnatal utvikling., Dermed, moderne kosthold mønstre kan øke risikoen for immunforsvaret og metabolske dysregulation forbundet med økningen av et bredt spekter av ikke-smittsomme sykdommer.11 Blant disse næringsstoffene, ViD er vektlagt, og dens effekter på føtal programmering og gene regulation kan forklare hvorfor det har vært forbundet med mange helsemessige fordeler hele livet.,8,14,15

Det synes å være et vindu for tidlig utvikling i livet som kan påvirke arten av immunrespons i voksen alder, og dermed tidlig liv faktorer som disponerer enkeltpersoner til kronisk lungesykdom ville ikke være begrenset til post-natal-perioden, som bevis indikerer at det er intrauterin effekter slik som mors røyking, kosthold og ViD som påvirker utviklingen av lungene og senere utvikling av astma og kronisk obstruktiv lungesykdom.,16,17

Så mye av omprogrammering som skjer i løpet av barndommen kan gå ubemerket hen til voksen alder, jo bedre forståelse av samspillet mellom genetikk og epigenetics i kritisk tid for windows for utvikling ville forbedre vår evne til å bestemme individuell mottakelighet for et bredt spekter av sykdommer.,13 Selv om disse epigenetisk endring synes å være potensielt reversible, lite er kjent om pris og omfang av forbedringer i respons til positive endringer i miljøet, blant annet ernæring, og til hvilken grad de er avhengig av varigheten av eksponeringen til en mangelfull mors miljø også er fortsatt ukjent.18

Derfor, det som kan observeres som, på tross av alt dette nye utvalget av informasjon, mors ernæring har fått lite oppmerksomhet i forbindelse med gjennomføring av effektiv forebygging mål (MDG, Millennium Development Goals)., Dette kan skyldes mangel på et solid og sterkt grunnlag for å rettferdiggjøre den enorme innsatsen som kreves for å forbedre ernæringssituasjonen av alle kvinner i reproduktiv alder.19 til Å belyse den sanne rolle av ernæringsmessige epigenetics13,14 i føtal programmering av gravide kvinner, særlig de med VDD, ville tillate bruk av effektive forebyggende tiltak for å forbedre mors og fosterets helse og forebygge utviklingen av fremtidige kroniske sykdommer.,

Vitamin D og kalsium metabolisme i svangerskapet

Under graviditet og amming, vesentlige endringer i kalsium og ViD metabolisme skje for å sørge for nødvendige behov for fosterets bein mineralization. I første trimester, fosteret akkumuleres 2-3mg/dag av kalsium i skjelettet, som også fungerer i siste trimester.1

Den gravide kvinnens kroppen tilpasser seg til fosterets behov og øker kalsium absorpsjon tidlig i svangerskapet, og nådde en topp i siste trimester.1 overføringen er counterbalanced av økt intestinal absorpsjon og nedsatt urinutskillelse av kalsium.,

Plasma nivåer av 1,25(OH)2D øke tidlig i svangerskapet, og nådde en topp i tredje trimester og vende tilbake til normal under amming. Stimulans for økt syntese av 1,25(OH)2D er uklart, vurderer at PTH-nivåer er ikke endre seg i løpet av svangerskapet.1

En kraftig stimulans til placental overføring av kalsium og placental syntese av ViD er den PTH-relaterte peptid (PTHrP), produsert i fosterets parathyroid og placental vev, noe som øker syntesen av ViD.,1 PTHrP kan nå mors sirkulasjon, og det fungerer gjennom PTH/PTHrP reseptor i nyre og bein, som en mellommann i økningen av 1,25(OH)2D og bidrar i reguleringen av kalsium og PTH nivåer i svangerskapet.1

Andre signaler som er involvert i regulering inkluderer prolaktin og placental lactogen hormon som øker intestinal kalsium absorpsjon, redusere utskillelsen av kalsium utskillelse og stimulere produksjonen av PTHrP og 1,25(OH)2D., Videre økning i mors blod nivåer av kalsitonin og osteoprotegerin beskytter mor er skjelettet fra overdreven kalsium resorpsjon.1

i Tillegg, under amming, det er en relativ østrogenmangel, forårsaket av forhøyet nivå av prolaktin, som bestemmer benresorpsjon og undertrykkelse av HORMONET nivåer. PTHrP nivåer er forhøyet og fungere som en erstatning for PTH, og samtidig opprettholde utskillelsen av kalsium absorpsjon og benresorpsjon.,1

Konsekvenser av vitamin D-mangel i svangerskapet

Nyere studier understreker betydningen av ikke-klassiske roller i ViD under graviditet og i morkaken og korrelere VDD i svangerskapet med preeclampsia, insulinresistens, svangerskapsdiabetes, bakteriell vaginosis og økt frekvens av cesarean levering.20

ViD tilskudd reduserer risikoen for preeclampsia. Studier hos kvinner med preeclampsia har vist lave urinutskillelse av kalsium, lave ionisert kalsium nivåer, høye nivåer av HORMONET, og lave nivåer av 1,25(OH)2D.,21 det er En sammenheng mellom mors VDD (22 samt det faktum at VDD er en uavhengig risikofaktor for bakteriell vaginosis i pregnancy23 har også blitt dokumentert. I en senere randomisert og kontrollert studie viste at tilskudd med 4,000 IU/d under svangerskapet var assosiert med redusert risiko for kombinert morbidities, for eksempel mors infeksjoner, keisersnitt og tidlig fødte levering.,21-24

En prospektiv studie viste at cesarean levering er fire ganger mer vanlig hos kvinner med VDD (25

Konsekvenser av vitamin D-mangel i amming og barndom

Adekvate ViD er også viktig for helsen til fosteret og den nyfødte, og dårlig mineralisering av skjelettet i livmoren på grunn av VDD kan være manifestert i den nyfødte som medfødt rakitt, osteopeni eller craniotabes.1

Mors VDD er en av de viktigste risikofaktorer for VDD i barndommen, slik som i de første 6-8 ukene av livet nyfødte avhenger ViD overført over morkaka mens det er i livmoren., Denne foreningen er lineær,26 og 25(OH)D-nivåer av nyfødte svarer til 60-89% av mors verdier .2

Disse nivåene nedgang på 8. uke, og derfor utelukkende morsmelk spedbarn har en økt risiko for VDD, som morsmelk har en lav konsentrasjon av ViD (ca 20-60IU/L, som er 1,5-3% av mors nivå). Denne konsentrasjonen er ikke tilstrekkelig til å opprettholde optimale nivåer av ViD, spesielt når den utsettes for sollys er begrenset,27 og kan føre til anfall forårsaket av hypocalcemia og dilatert kardiomyopati.,1

Observasjonelle studier har vist at lave nivåer av ViD under graviditet og VDD i barndommen er knyttet til økning i andre ikke-skjelett-manifestasjoner,2 for eksempel en høyere forekomst av akutt nedre luftveier infeksjoner og tilbakevendende tungpustethet i de første fem årene av livet.28

Motstridende resultater er observert i forhold til den økte risikoen for allergiske sykdommer som astma, eksem og rhinitis i nærvær av VDD.29 Men en kohort studie viste økt astma og eksem blant barn hvis mødre hadde høy serum nivåer av 25(OH)D under svangerskapet.,30

Japanske skolebarn som har fått ViD tilskudd (1,200 IU/l) hadde 42% reduksjon i forekomsten av type A Influensa.1 En kohort-studie viste at tilskudd med 2000 IU/l i ViD i løpet av første leveår var assosiert med en reduksjon i forekomsten av type i diabetes i løpet av en 30-års oppfølging.31

Disse resultatene viser viktigheten av å opprettholde tilstrekkelig nivå av ViD i fosterlivet og tidlig i livet og barndom.

Vitamin D-mangel, insuffisiens og tilstrekkelighet

grenseverdien tilgangspunkt for å definere ViD status basert på verdiene av 25(OH)D er diskutabel., I dag er det to kriterier:

• •

  The Committee of the Institute of Medicine (IOM, USA)32 anser verdier som er lavere enn 20ng/mL (50nmol/L) som indikatorer på VDD, med 10 ng/mL (25nmol/L) blir vurdert alvorlig VDD, og en 10-19ng/mL (25-49nmol/L) blir vurdert ViD insuffisiens. ViD nivåer

• •

  Det Endokrine Samfunnet (USA) foreslår VDD i nærvær av ViD nivåer dårligere enn 20ng/mL og ViD insuffisiens mellom 20-30ng/mL (50-75nmol/L).33 I klinisk praksis, en pasient ville ha tilstrekkelige nivåer når konsentrasjonen av 25(OH)D var større enn 30ng/mL., Flere forfattere støtte denne konsentrasjonen grenseverdien for muskel-helse-og mineral metabolisme (forebygging av rakitt og osteomalacia, forhøyet PTH nivåer, osteoporotic sprekker og faller blant de eldre)34

De viktigste forskjellene mellom IOM32 og det Endokrine Society33 er den samlede helse-endepunkter., IOM gir anbefalinger for å sikre skjelett helse og antyder at det er mangel på bevis for å støtte anbefalinger av potensielle ikke-skjelett fordeler for ViD, vurderer at personer med nivåer som er dårligere enn 20ng/mL er ikke mangelfull, som 97% av personer med disse nivåer har tilstrekkelig bein helse.,32

Det Endokrine Society33 mener at serum nivåer overlegen 30ng/mL gi større fordeler for helsen generelt, når i forhold til et nivå av 20ng/mL, og at skjelettet helse er ikke garantert, med nivåer som er dårligere enn 30ng/mL; disse dataene er støttet av tre antatte observasjoner:

• •

  økningen i PTH når et platå når serum 25(OH)D er ≥30ng/mL;

• •

  Det er en nedgang i risikoen for brudd hos personer med nivåer ≥30ng/ml;

• •

  Kalsium absorpsjon er maksimal for serum nivåer av 30ng/mL.,

Gjenkjenning metoden

Serum nivåer av 25(OH)D er den beste indikatorer på ViD status, men metodologiske problemer begrense sammenligninger mellom studier, samt innføringen av cutoffs å definere hypovitaminosis D. 4

Vurderer metoden som benyttes, er det viktig å spørre:

• 1)

  Gjør metoden kvantifisere den faktiske nivået for ViD? og

• 2)

  Er disse resultatene er reproduserbare og sammenlignbar mellom laboratorier?,4

Væske-Kromatografi Kombinert med Mass Spectrometry (LC-MS/MS) ble anbefalt som den foretrukne metoden av den Nasjonale Kosthold og Ernæring Undersøkelsen.34 generelt, alle tilgjengelige metoder er gyldig for å oppdage alvorlige VDD. Som for moderat mangel, er det en risiko for feil, som kan reduseres ved å ta hensyn til referanse verdier for hvert laboratorium, men for forskning, studier, metodene som er ansatt bør være standardisert.,6

Anbefalinger

Hvis den viktigste kilden til ViD kommer fra sollys eksponering, det er vanskelig å fastsette generelle krav for inntak, spesielt på grunn av de mange variabler assosiert med dens mangel.6

Tabell 1 viser de ulike anbefalte daglige doser av ViD. Selv om IOM anbefaler et daglig inntak av 200IU for ViD, dette var ikke tilstrekkelig til å holde konsentrasjoner av 25(OH)D ovenfor 50nmol/L.,35 På den annen side, mens erkjennelsen av at utelukkelsen av vanlig sollys eksponering er en risiko for VDD, det er ukjent hvilket nivå av eksponering er trygt og tilstrekkelig for å opprettholde tilstrekkelig nivå av ViD.35Table 2 viser de ulike innholdet i ViD-befestet og ikke-ViD-forsterkede matvarer tilgjengelig for konsum i Usa. I Brasil, slike data er knappe og som oftest ikke gjenspeiler innholdet av alle tilgjengelige bearbeidet mat.

– >