Det er klart fastslått at pasienter som har hatt en koronar hendelse som for eksempel en myocardial infarction (MI) eller en bypass-operasjon bør ta med lav-dose aspirin for å forebygge tilbakefall. Fordelene av acetylsalisylsyre hos pasienter ved lavere nivåer av risiko er mer kontroversiell fordi den forebygging av MI må balanseres mot risikoen for blødning, både i tarmen og i hjernen til å produsere hemoragisk slag., Spørsmålet om hypertensive pasienter bør rådes til å ta aspirin rutinemessig syntes å ha blitt løst av Hypertensjon Optimal Behandling (HOT) studie, hvor nesten 19,000 hypertensive pasienter ble randomisert til å ta acetylsalisylsyre 75 mg/d eller placebo og som følges i 5 år. Resultatet, som ble publisert i 1998, konkluderte med at aspirin store redusert kardiovaskulære hendelser med 15% (p =0.03) og alle MIs med 36% (p =0.002). Det var ingen effekt på forekomst av hjerneslag., For å sette fordeler i perspektiv, VARME forsøket viste at lav-dose aspirin forhindret mellom ett og to store kardiovaskulære hendelser per 1000 pasient-år (tilsvarer 100 pasienter behandlet for 10 år). Sagt på en annen måte, 176 pasienter trenger å bli behandlet for 4 år for å hindre en hendelse. Konklusjonen var at «foreningen av acetylsalisylsyre med antihypertensive behandlingen kan derfor anbefales, forutsatt at blodtrykket er godt kontrollert og risiko for gastrointestinale og nasal blødning er nøye vurdert.,»I tråd med dette resultatet, den siste syvende rapport av det Felles Nasjonale Komité for Forebygging, Oppdagelse, Vurdering og Behandling av Høyt Blodtrykk heter det at «lav-dose aspirin behandling bør kun vurderes når det er kontrollert på grunn av den økte risikoen for hemoragisk slag når hypertensjon er ikke kontrollert.»Så det, kan man kanskje tror, skal saken hvile.,

Faktisk det kan ha, hvis AMERIKANSKE Food and Drug Administration (FDA) ikke hadde blitt enige om å gjennomgå en «citizen’ s begjæring» som ble lagt frem av Bayer HealthCare, den ledende produsenten av aspirin, som sier at «aspirin bør anbefales for personer som A) har en 10% eller større risiko for hendelser over 10 år, eller B) der det er en positiv nytte som er dømt av sitt helsepersonell.,»En tilsvarende avtale var gjort tidligere, og Cardiorenal Rådgivende Komité av FDA vurdert bevisene i 1989, men konkluderte med at det var tilstrekkelig bevis til å støtte en primær forebygging krav. På den tiden var det bare to primær forebygging studier, publisert i 1988 og 1989, både ved hjelp av mannlige leger som fag. Den første var den Britiske Leger’ Studie, som fant ingen samlet nytte i 5138 leger behandlet med 500 mg aspirin eller placebo i 6 år og det bemerkes også en høyere risiko for gastrointestinal blødning., Den andre var Physicians’ Health Study, som randomiserte 22,000 leger å 325 mg aspirin eller placebo hver andre dag. Rettssaken ble avsluttet for tidlig fordi det var en markert reduksjon i dødelig, og nonfatal MIs.

Siden den gang tre andre primær forebygging studier har vært publisert: Den Trombose Prevention Trial (TPT), Primary Prevention Project (PPP), og VARMT., Disse fem studier, som inkluderte en total av 55.000 deltakere, ble gjennomgått i en meta-analyse av US Preventive Services Task Force i 2002, noe som estimert risiko og fordeler av aspirin i henhold til pasientenes grad av risiko for koronar hjertesykdom (CHD). Fire av de fem studier (unntaket er den Britiske Leger’ Studien) viste en reduksjon i MIs, men ingen har funnet noen forskjell i total dødelighet., Analysen antas det at antall MIs forhindret ville være proporsjonal til pasientenes risiko for MI og at risikoen for gastrointestinal blødning og hemoragisk slag ville være den samme i lav-og høy-risiko pasienter. Estimatet som førte til Task Force anbefale acetylsalisylsyre hos pasienter med moderat risiko (10% over 10 år) var det over en 5-års periode, hvis 1000 slike pasienter tok aspirin, 14 MIs ville være forhindret til en kostnad av en hemoragisk slag og tre store fordøyelsessystemet blør., The American Diabetes Association kom til lignende konklusjoner: «Vurdere aspirin terapi som primær forebygging samsvarer i høy-risiko menn og kvinner med type 1-eller type 2 diabetes.»The American Heart Association var mer forsiktige med sin uttalelse: «Flere data i primær forebygging er nødvendig for fullstendig vurdering av aspirin er nytte-til-risiko-forholdet.»

Talsmenn for godkjenning av aspirin for primær forebygging i moderat risiko pasienter laget flere poeng på de siste FDA hørsel. Den første hadde å gjøre med den aktuelle og forventede sykelighet av CHD., Første, selv om det har vært et godt omtalte reduksjon i CHD dødelighet i løpet av de siste 20 årene har antall nye tilfeller har ikke gått ned. For det andre, den aktuelle epidemien av fedme vil resultere i en kraftig økning i nye saker i løpet av kommende år. Tredje, 20% av saker til stede som » sudden death. Fjerde, hjertesvikt, som er en viktig utfallet av CHD, er en av de eneste kroniske sykdommer som for forekomsten og dødeligheten har økt hvert år de siste 25 årene.,

Gitt disse argumenter og anbefalinger fra etablerte myndigheter, kan det være forventet at FDA Rådgivende Komité vil lett samtykker til borger begjæringen. Faktisk, Komiteen, som jeg er medlem, stemte 11 til tre mot den foreslåtte etiketten du vil endre. Det var en rekke grunner til at foreslåtte bevisene var ikke fullt så robust som opprinnelig foreslått. Disse bærer gå inn i noen detalj fordi argumentene har å gjøre med hvordan data fra kliniske studier er analysert og presentert., For det første, når den faktiske 10-års risiko for CHD i primær forebygging studier ble undersøkt, er det bare ett (TPT) falt i «moderat risiko» – gruppen (10%-20% over 10 år); de andre var alle mindre enn 10%. TPT viste at 32% reduksjon av nonfatal MIs med acetylsalisylsyre og en mindre reduksjon av alle MIs (29%)., I høy-risiko pasienter, acetylsalisylsyre reduserer sjansen for at noen alvorlige vaskulær hendelse med om lag 25% og reduserer også risikoen for slag og dødelighet, et helt annet bilde fra primær forebygging studier, som det ble hevdet av FDA anmeldere, gjør det vanskelig å ekstrapolere fra en risiko-gruppen til den andre. De fleste hypertensive pasienter er i moderat eller høy-risiko grupper, spesielt hvis de er eldre enn fylte 60 år.,

En analyse presentert av Antithrombotic Trialists’ Collaboration sammenslåtte data fra fem primær forebygging forsøk, og samlet de enkelte deltakerne i tre utsatte grupper: lav (<10% risiko for CHD over 10 år), moderat (10%-19%) og høy (>20% risiko). Som forventet, de aller fleste var i lav-risiko gruppe., For de med middels risiko-gruppen, reduksjon av MI var lik de samlede resultatene (en 35% reduksjon), men økningen i antall slag (33%) var mye høyere enn for hele utvalget (9% reduksjon i lav-risiko gruppe).

Ett problem var at med unntak av TPT, hvor det har vært en marginal reduksjon i alle MIs (p <0.,04), ingen av de andre primær forebygging studier oppnådd sine primære mål, som i hvert tilfelle var å enten redusere kardiovaskulær dødelighet eller en kombinasjon av dødelige og nonfatal kretsløpssystem slutten poeng (MI og hjerneslag, kritisk og nonfatal). Selv i PHS, som ble avsluttet for tidlig på grunn av en dramatisk 44% reduksjon i MIs, var det ingen antydning av noen effekt på dødelighet, som ble oppgitt primære endepunktet. PPP ble også avsluttet tidlig, med utsagn som «aspirin redusert frekvens av alle endepunktene.,»Men, det primære endepunktet (store dødelig, og nonfatal kardiovaskulære hendelser) ikke ble oppnådd (selv om den relative risikoen var 0.71, konfidensintervallet var 0.48 – 1.04, som indikerer en mangel på betydning). På samme måte, selv om MIs ble redusert (relativ risiko var 0.69), effekten var ikke signifikant. Hva var betydelig, var «totalt antall kardiovaskulære hendelser eller sykdommer», som inkluderte elementer slik som angina og forbigående iskemisk anfall. Å hevde positive resultater når det primære endepunktet er ikke oppfylt kan virke rimelig, men det kan også føre til problemer., Som nevnt i en ledende lærebok i kliniske studier, «Eksklusiv randomiserte deltakere eller observert utfall eller svar variabler kan føre til ensidige resultater av ukjent størrelse eller retning.»Flere eksempler kommer til tankene av uventede positive funn som ikke var en del av den opprinnelige hypotese sluttpunkt, slik som Prospektiv Randomisert Amlodipine Overlevelse Evaluering (ROS) og Evaluering av Losartan hos Eldre Studie (ELITE) prøvelser, noe som førte til større studier som hadde negative resultater — ELITE II og ROS-2., Interessant, selv om resultatene av ROS-2 (en studie av effekten av amlodipine på dødelighet på pasienter med hjertesvikt) ble presentert på the American College of Cardiology møte i 2000, de endelige resultatene er ennå ikke publisert.

et Annet problem opptatt av typen MI som var forhindret av aspirin. Som de andre analysene hadde stresset, FDA analyse viste at det var en jevn reduksjon av nonfatal MI, men ingen effekt på dødelig MI, men den relative tall for dødelig MIs var relativt små (16% av totalen)., Uttalelsen i den VARME publikasjon som aspirin redusert totale kardiovaskulære hendelser med 15%, og alle MIs med 36% er egentlig misvisende fordi disse analysene ekskludert stille MIs. HOT trialists faktisk hadde samlet inn data på lydløs MIs, som ble diagnostisert ved å sammenligne electrocardiograms (ECGs) tatt ved begynnelsen og slutten av studiet. Deres begrunnelse for å unnta stille MIs fra den endelige analysen var «å gjøre resultatene er sammenlignbare med de av andre inngrep studier og siden 14% av ECGs ikke kunne oppnås, stille myokardinfarkt ble analysert separat.,»Som vist i en av tabellene i den opprinnelige publikasjonen, når lydløs MIs ble inkludert i kategorien «alle myokardinfarkt,» det var ikke lenger noen signifikant effekt av acetylsalisylsyre. Tallene for stille MIs i VARMT var ikke trivielt: 39% av det totale antallet, og det var faktisk et større antall av dem i aspirin-gruppen enn i placebogruppen (75 vs 57)., Fordi vi ikke har noen måte å vite om våre pasienter kommer til å ha en nonfatal og nonsilent MI i motsetning til enkelte andre kardiovaskulær hendelse, fordelene av å ta aspirin for pasienter som ennå ikke har erklært hvilken type hendelse de kommer til å oppleve er marginale i beste fall.

Slik at resultatene av den VARME studie om effekten av acetylsalisylsyre stå eller falle i henhold til enten stille MIs er inkludert eller ikke., Fordi det tause MI data ble samlet inn og analysert, det virker som nedtoner sin betydning i den VARME rapporten var en post hoc beslutning. Dataene ble inkludert i en av tabellene i papir (Tabell VI), men uttalelser i diskusjonen at etterforskningen «gir svært klare bevis for en betydelig gunstige virkningen av acetylsalisylsyre på kritisk og nonfatal akutt myokardinfarkt,» og at «inkludering av silent myocardial infarction blant arrangementer begrenset fordelene av acetylsalisylsyre» er oppriktig., Inkludering av silent MIs ikke «limit» fordelene — det utslettet dem.

Det viktigste argumentet for å inkludere stille MIs er at de gjør forutsi et ugunstig utfall. Dermed i Framingham Heart Study, 25% av MIs ble oppdaget ved undersøkelse av rutine ECGs, som enten hadde forårsaket ingen symptomer eller atypisk de som ikke hadde ført til en klinisk diagnose av MI., Oppfølging av disse fagene viste at den ukjente infarctions var like sannsynlig som anerkjent som skal føre til død, hjertesvikt, eller slag, og i den Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), 25% av MIs ble anerkjent bare av EKG-forandringer, med ingen historie med sykehusinnleggelse. Disse stille MIs gjennomført en tilsvarende prognose for de som hadde vært klinisk diagnostisert.

spørsmålet om effekten av acetylsalisylsyre hos kvinner var det også en bekymring. Bare to av de fem studiene inkluderte alle kvinner (HOT og PPP)., I den største av disse, HOT-studien, var det ingen effekt av acetylsalisylsyre på dødelig eller nonfatal MIs. Women ‘ s Health Study bør gi et svar på dette spørsmålet

de Fleste av studiene gjorde ikke spørsmålet om hypertensjon. TPT inkludert pasienter med ukontrollert hypertensjon (opp til et blodtrykk på 170/100 mm Hg), men gjennomsnittlig systolisk trykk på entry was 139 mm Hg., En undergruppe analyse av TPT fant ut at det var ingen nytte av acetylsalisylsyre hos pasienter med systolisk blodtrykk var >145 mm Hg, men det var en 25% reduksjon i MIs i pasienter med presset mellom 130 og 145 mm Hg. HOT-studien viste at i personer med blodtrykk er godt kontrollert, aspirin gir en samlet netto nytte hvis lydløs MIs er ekskludert, selv om det var ganske lite. Det var til nytte hos pasienter med blodtrykk var veldig godt kontrollert (en diastolisk press under 85 mm Hg), men ikke i de hvem det var fortsatt høy., Dessverre, tilsvarende systoliske trykket ikke ble gitt. Det var også en betydelig fordel i pasienter som hadde nedsatt nyrefunksjon eller som kom inn i studiet med svært høyt systolisk trykk (>180 mm Hg). Forfatterne av studien anbefales at lav-dose acetylsalisylsyre anbefales hos pasienter med blod presset er godt kontrollert, særlig hvis de er i høy risiko for hjerte-og karsykdommer og også hvis de har en viss grad av nyreskade.,

beslutningen om å anbefale at en symptomless pasienten tar medisiner for resten av hans eller hennes liv som har en svært liten sjanse for å forebygge en negativ hendelse og en enda mindre sjanse for at det kan føre til en annen type uønskede hendelsen er ikke en som skal gjennomføres lett. Verken pasienter eller leger er brukt til å vurdere risiko i kvantitative termer, men det er noe vi er nødt til å bli bedre på., Som praktisering av medisin utvikler seg mot forebygging av sykdom heller enn å behandle akutte katastrofer, beslutningsprosessen blir en av nyanser av grått i motsetning til svart og hvit. Dette krever bedre kommunikasjon av risiko for våre pasienter, for hvem det kan ikke være intuitivt opplagt at en 10-års risiko for hjerteinfarkt på 15% er vurdert som moderat, mens 25% risiko anses å være høy. Hvis vårt råd er å bli fulgt, det må være en felles avgjørelse av både pasienten og legen.