Abstrakt
Epstein–Barr virus infeksjonen er vanligvis asymptomatisk i akutt-innstillingen, der sluttresultatet av infeksjon er innføringen av en viral ventetid fenotypen. Viruset reaktiveres senere i livet som fører til unormal spredning av infisert B, T, eller NK-celler., Vi rapportere en 71 år gammel kvinne med seronegative pasienter med revmatoid artritt som presenteres med massive splenomegaly, pancytopenia, og positivization av antistoffer mot dobbel-strandet deoksyribonukleinsyre (dsDNA) etter start av anti-tumor nekrose faktor (TNF) golimumab. Diagnostikk av EBV-assosiert lymphoproliferative disorder (LPD) ble demonstrert ved heving av plasmatic EBV-viral load. Uttak av anti-TNF og behandling med anti-CD20 antistoffet rituximab var i stand til å gå tilbake klinisk patologi., EBV-assosiert LPDs er beskrevet etter initiering av andre anti-TNF-agenter, for eksempel infliximab, men ingen rapporter av golimumab-EBV-assosiert LPD er funnet i litteraturen. Mekanismene for denne forekomsten er ikke klare, men disse er kjent for å involvere uttrykk for et panel av virale proteiner som er spesifikk for viral ventetid phenotypes.
1. Innledning
Epstein–Barr virus (EBV) er en gamma-herpes-virus som råder i over 90% av befolkningen. Den primære infeksjonen er vanligvis asymptomatisk, og det kan manifestere seg senere i voksen alder ., Selv om B-celler er de viktigste målet for EBV-på grunn av sin tropism for CD21+ celler, viruset kan også infisere T-celler, NK-celler, og sjeldnere epitelceller. Viruset kan forbli skjult i disse cellene og kan reaktiveres senere i voksen alder gjennom mekanismer som er dårlig forstått. Denne artikkelen rapporterer forekomst av EBV-reaktivering å presentere som en biclonal lymphoproliferative disorder (LPD) av en pasient med revmatoid artritt, utløst ved å starte behandling med anti-tumor nekrose faktor (TNF) golimumab.
2., Sak Presentasjon
En 71 år gammel kvinne presentert til våre akuttmottaket på grunn av venstre-sidig abdominal smerte, utmattelse, anoreksi, tidlig metthetsfølelse, og lavgradige feber i to uker. Hun bar diagnose av seronegative revmatoid artritt (RA) basert på tilstedeværelsen av inflammatorisk artritt med negative anticitrullinated peptider antistoffer (ACPA) og negative revmatoid faktorer (RF). Hennes inflammatorisk symptomer opprinnelig ble kontrollert på etanercept, men medisinen ble slått til tofacitinib et år før presentasjon på grunn av kronisk hoste., Imidlertid, tofacitinib episoder utløst av forhøyet blodtrykk, svimmelhet og hodepine, så golimumab ble startet i stedet tre måneder før. Mens du er på golimumab, hennes symptomer i slekt å leddgikt ble kontrollert. Hennes andre medisiner inkludert metoprolol tartrate, amlodipine, irbesartan, levothyroxine, og paracetamol for arthralgias. Hun hadde nylig kommet tilbake fra Sør-Afrika hvor hun besøkte bare urbane områder. Familien hennes historie var bemerkelsesverdig for en søster med inflammatorisk tarmsykdom og viktig thrombocythemia., I motsetning til sin søster, pasienten aldri hatt symptomer forenlig med inflammatorisk tarmsykdom (crohns sykdom eller psoriasis.
På presentasjonen hennes vitale tegn var innenfor normal grense, og undersøkelsen avdekket ødem i underekstremitetene og en håndgripelig milt. Laboratorietester var bemerkelsesverdig for en hemoglobin på 8,0 g/dL med en normal mean corpuscular volume og en økt andel av reticulocytes på 5.27% med en negativ direkte antiglobulin test. Blodplater var 4,4 × 1010/L, og hvite blodceller var 6.49 × 109/L med 27% av atypiske lymfocytter., Disse parametrene var normal før du starter golimumab. Serum kjemi var normale unntatt for en mild heving av alkalisk fosfatase 178 IU/L (range of reference 45-117 IU/L) og laktat dehydrogenase av 641 IU/L (range of reference: 84-246 IU/L). Strykejern studier viste normal strykejern, transferrin, og ferritin, og haptoglobin var umulig å oppdage. Hennes C-reaktivt protein var forhøyet ved 99.1 mg/L. Anti-dobbel-strandet deoksyribonukleinsyre (DNA) antistoff bestemt av Crithidia luciliae indirekte immunfluorescens-analysen var positiv på 1 : 20. Andre antinukleære antistoffer var negative., Pasienten ble innlagt på medisinsk avdeling. En abdominal computertomografi (CT) scan viste tilstedeværelse av massiv splenomegaly (Figur 1), med fokus hypoattenuation og vanlig opptak på positron emisjon tomografi (PET) for skanning. Nivåene av C3 var 70 mg/L, og C4-nivåene var innenfor normale grenser. Perifert blod, sverte åpenbarte nærvær av Downey type II celler (Figur 2), og en interferon-γ-slipp-analysen var negative. En benmarg biopsi åpenbart en hypercellular bein marg for alder med trilineage hematopoiesis, erythroide hyperplasia, og mild reticulin fibrose., Flowcytometri av blodet viste at lymphocytosis bestod hovedsakelig av CD4+ T-lymfocytter med ingen aberrancy og 10% av B-celler. Tilstedeværelsen av reaktiv lymfocytter bedt om testing for virale infeksjoner. EBV-viral capsid antigen (VCA) immunglobulin (Ig) G var 207 IU/mL, og EBV-bestemt nuclear antigen (EBNA) IgG var 71.1 IU/mL, med en negativ EBV VCA IgM og en positiv CMV IgG med en negativ CMV IgM. En kvantitativ PCR av EBV-DNA på perifert blod mononukleære celler var positiv på 1,703 kopier/mL. Ingen tidligere EBV-viral load ble utført før presentasjon., Pasienten ble transfundert én enhet av røde blodlegemer, golimumab ble stoppet, og hun ble utskrevet hjem.
– >
(a)
(b)
(a)
(b)
– >
Seks uker senere, har hun presentert for office med delvis bedring i hennes første symptomene og nedgang i hennes milt størrelse., Gjenta flowcytometri åpenbart at B-celler doblet til 20-25% (Figur 3(a)), biclonal for IGK genet (Figur 3(b)) på B-celle reseptor (BCR) – genet omorganisering studier. Diagnosen viste iatrogenic EBV-assosiert B-celle lymphoproliferative disorder (LPD), og rituximab ble startet. Etter to måneders behandling, blod celle teller normalisert og milt ble nonpalpable. Ved senere oppfølging, flowcytometri av perifert blod viste ingen clonal befolkningen i B-celler, og EBV-viral load vært negative. Anti-dsDNA vedvarte positivt med en 1 : 80 fortynning.,
– >
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Diskusjon
pasienten utviklet en immunsvikt-forbundet (IDA) LPD utløst av reaktivering av EBV etter initiering av anti-tumor nekrose faktor (TNF) golimumab. LPD er et samlebegrep som spenner fra reaktiv til monoklonale lymfoide proliferations med ondartet oppførsel , og dette gjenspeiler den fasen av EBV-replikering syklus ., Selv om den nøyaktige hendelser som fører til uttrykk av viral ventetid phenotypes er ikke godt definert, disse er identifisert basert på uttrykket av flere kjernefysiske antigener (EBNA) og latente membranproteiner (LMP), proteiner som hjelper viruset for å unngå å bli immun overvåking. Kombinasjonen av ulike isoforms av hver av disse proteiner og transkripsjoner lar æren av minst tre veldefinerte ventetid mønstre med spesifikke kliniske uttrykk ., Pasientens LPD-presentasjonen var i samsvar med uttrykk for en ventetid III fenotypen, som er forbundet med IDA-LPDs, og det er den mest immunogenic resultat av uttrykk av alle EBV ventetid transkripsjoner og proteiner . Begrenset uttrykk for EBV-kodet små RNAs (EBER) eller EBNA1 tilsvarer mønsteret jeg ventetid, og det skjer i minnet B-celler. Valgte uttrykk for EBNA1, LMP1, LMP2A og LMP2B, EBERs, og BamHI En mot høgre transkripsjoner (BARTs) definerer mønster II ventetid. Dette mønsteret er sett i germinal center B-celler. Ventetid III mønster oppstår i naive B-celler .,
Eksklusive ventetid jeg fenotypen oppstår i subklinisk reaktiv lymfoide hyperplasia, Burkitt lymfom, plasmablastic lymfom, og primær effusjon lymfom. Haart krever også høy grad av EBV i ventetid jeg mønsteret med humant herpes-virus type 8 og humant immunsviktvirus (HIV) kan føre til utvikling av et monoklonalt LPD. Ventetid II mønster oppstår i ellers immunocompetent personer som utvikler EBV-assosiert Hodgkin lymfom, T/NK-celle lymfomer, og follicular T-celle lymfom ., Denne typen av ventetid oppstår også under hydroa vacciniforme og alvorlig mygg bite allergi, både polyklonale LPDs lokalisert til huden og med et potensial til å spre som en klone-begrenset LPD . Ventetid III oppstår i tilfelle av EBV-assosiert diffuse store B-celle lymfom, posttransplant lymphoproliferative lidelser, immunsvikt-forbundet LPDs, og iatrogenic LPDs., Uttrykk av ventetid III fenotypen er forbundet med samtidig hemming av apoptosis og progresjon av celle syklus til M fase, med det resultat av vekst ble arrestert og påfølgende immortalization av den infiserte lymfocytter .
EBV-reaktivering kan være knyttet til bruk av TNF-blokkere , med infliximab er den vanligste årsaken agent i klassen ., Men bevis knytter bruken av TNF-agenter som en uavhengig risikofaktor for utvikling av LPDs er nonconclusive, med noen kohorter som viser en økt risiko for utvikling av lymfomer, men andre viser en nonsignificant association ., Dette avviket kan forklares med grad av sykdomsaktivitet av RA, inkludert historien til tidligere ukontrollert sykdom før oppstart av TNF-blokker, som RA er uavhengig assosiert med utvikling av LPDs, inkludert lymfomer, og risikoen synes ikke å være fullt reversert etter bruk av noen av sykdom antireumatisk legemidler (DMARDs) . Faktisk, disse pasientene har større risiko for lymfom utvikling selv når du er på behandling ., Sykdommen av vår pasient presentert en lav aktivitet basert på hennes symptomer relatert til RA i øyeblikket for initiering av golimumab, og beslutningen om å starte biologisk-agent ble drevet av det faktum at hun hadde dårlig respons til andre DAMRDs i det siste, inkludert metotreksat (MTX). I forhold til de sakene som oppstår i forbindelse med reaktivering av EBV, synes dette å være en sjelden hendelse, og derfor foreningen er vanskeligere å fastslå., Dette er den første rapporten av en sak av en EBV-assosiert LPD etter start golimumab i en pasient som tidligere ble utsatt i to separate øyeblikk til et Janus Kinase inhibitor, og for å etanercept og som hadde klinisk revisjon etter sin tilbaketrekning. Den regresjon av LPD etter uttak av terapi har også blitt beskrevet for tilfeller av RA-forbundet EBV-lymfomer hos pasienter på MTX , med tilstedeværelse av EBV i svulsten være en indikasjon på forekomsten av dette fenomenet., Det er usannsynlig at tofacitinib hadde spilt en rolle i denne saken som agent har ikke vist seg å endre EBV eller CMV viral laster . Av notatet, ingen studier som evaluerer effekten av tofacitinib på EBV-viral load hos pasienter med RA har vært utført for dato og tilgjengelige data kommer fra pasienter med psoriasis, sykdom som ikke har iboende forbindelse med utvikling av lymfomer., En mulig medvirkende faktor til denne kliniske presentasjonen var historien om langvarig bruk av etanercept av pasienten, som stoppet måneder før du starter golimumab, som det langsiktige bivirkninger med bruken av disse midlene er ikke forutsigbare .
For diagnosen EBV-legg i perifert blod mononukleære celler (PBMC) kan hjelpe til å finne ut når LPD er drevet av EBV-reaktivering., Mens en EBV-viral load over 500 eksemplarer per 500 ng bestemmer en sammenslutning av EBV-reaktivering med LPD , pasienter med RA har en tendens til å ha viral laster som er rundt 10 ganger høyere enn de pasienter uten sykdommen . Bruk av anti-TNF-behandling i seg selv er ikke forbundet med en økt EBV-belastning . Derfor, kinetikk av EBV-viral load har en bedre prediktiv verdi for diagnosen EBV-assosiert LPDs når PBMC EBV-viral load er overvåket, nemlig hos pasienter som er allograft eller blodkreft stamcelletransplantasjon (HSCT) mottakere ., B-celle reseptor (BCR) omorganisering studier er nyttige i disse tilfellene, så vel som de tillater identifisering av clonal natur LPD, som de fleste EBV-relaterte LPDs er B-celler i opprinnelse . Bortsett fra reaktiv lymfoide proliferations, EBV-assosiert LPDs er som oftest monoklonale. Oligoklonale eller polyklonale LPDs er mindre vanlig sett.
Uttrykk for virale proteiner i løpet av EBV-reaktivering kan resultere i cross-aktivering av selv-reaktive T-eller B-celler, et fenomen som kalles antigene etterligning., For eksempel viral ventetid protein EBNA-1 kan føre til dannelse av antistoffer som er i stand til å binde dsDNA . Høy titer antinukleære antistoffer (ANA) er også forbundet med tilstedeværelse av IgM-eller IgG mot EBV VCA selv om vår pasient hadde ikke målbart ANA., Om disse antistoffene kan ha samme immunologiske og klinisk betydning som i systemisk lupus erythematosus (SLE) er ukjent, og dette støtter teorien om at dsDNA-antistoffer tilhører et kontinuum hvor lave avidity dsDNA-antistoffer kan utvikle seg spontant og kan bli funnet i noen friske individer, mens høyere avidity antistoffer er mer spesifikke for pasienter med klinisk uttrykk for SLE . Forekomsten av anti-dsDNA i løpet av anti-TNF-behandling har vist .
Behandling av EBV-assosiert LPDs avhenger av pasientens immunsystem status og tumor patologi., Totalt sett, i immunosuppressed pasienter, og som eksemplifisert i dette tilfellet, uttak av immundempende fornærmelse er bærebjelken for behandling, hvis dette mislykkes, rituximab, som er en potensiell tillegg til behandling av B-celle LPDs i denne innstillingen . Beslutningen om å legge kjemoterapi avhenger av den første histologic diagnose, og de fleste av høy klasse B-celle lymfomer krever kombinasjon regimer med tillegg av rituximab ., Videre, pasienter som ikke klarer en første terapeutiske forsøk med uttak av stoffet og bruk av rituximab kan kreve antiviral terapi i tillegg til kjemoterapi, men denne tilnærmingen er fortsatt under etterforskning . Anbefalinger for tilfeller av iatrogenic EBV-assosiert LPDs etter initiering av legemidler er mindre godt definert, men uttak av utløse medisiner alene kan reversere dem. Blodkreft stilk cellen transplantasjon i tillegg til immunochemotherapy er en effektiv tilnærming for enten CAEBV eller HLH med ondartet egenskaper ., Pasienter med samtidig HIV-infeksjon krever bruk av highly active antiretroviral behandling . Mer spesifikke behandlingsformer målretting EBV-infiserte celler er under utvikling, og disse strategiene omfatter bruk av genterapi for å øke følsomheten av EBV i latent fase til antivirale midler eller for å indusere apoptosis av EBV-infiserte celler, og infusjon av autologous cytotoksiske T-lymfocytter spesifikt mot EBV ventetid proteiner (CMD-003, baltaleucel-T) ., En annen lovende tilnærming er induksjon av EBV-lytiske syklus, som øker følsomheten for antiviral medisiner, oppnås med bruk av kjemoterapi .
4. Konklusjon
Dette tilfellet viser at reaktivering av EBV oppstår hos pasienter med kronisk immunologiske derangements etter initiering av immunmodulerende terapi. Selv om deler av molekylære hendelser knyttet til EBV ventetid er kjent for, er de spesifikke mekanismene som anti-TNF agenter er i stand til å utløse utvikling av LPDs er ikke helt forstått., Basert på gjeldende bevis, bruk av EBV-viral load i forbindelse med flowcytometri analyse er nyttig verktøy i å oppdage pasienter med potensielt kan kureres sykdommer.
Samtykke
Skriftlig informert samtykke ble innhentet fra pasienten.
Interessekonflikter
forfatterne hevder at de har ingen interessekonflikter.