PMC (Norsk)

Tumor–forbundet makrofager (TAMs) er vev-resident celler som skille fra sirkulerende monocytter i perifert blod. De kan utgjøre den store leukocytic infiltrere funnet i stroma av mange svulst typer., Selv om makrofager i normalt vev er innblandet i phagocytosis av mikrober og antigenpresentasjon til T-celler, TAMs har to motstridende phenotypes,kan de eitherendorse proimmune og tumoricidal prosesser orpromote tumor vekst og metastasering ved å undertrykke immunsystemet og fremmer angiogenese.Phenotype av TAMs er regulert av spesifikke tumor-avledet chemokines og cytokiner som polarize makrofager til en proimmune » M1 » eller immunesuppressive/proangiogenic ‘M2’ fenotypen., Den dichotomousTAMphenotypes kan forklare hvorfor TAMs kan lokke fram en dårlig prognose i noen svulster inkludert glioma og bryst kreft og en bedre prognose i andre, for eksempel mage andcolon kreftformer og noen prostata og non-small cell lungcancers(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).Macrophage polarisering er også delvis regulert av intratumoral hypoksi, der infiltrere myeloide celler hope seg opp, og blir stimulert til å skille ut ulike immun undertrykkende og proangiogenic faktorer (De Palma og Lewis, 2013; Qian og Pollard, 2010).

I dette nummeret av Kreft CellCasazza et al., beskrive en Neuropilin-1 (Nrp1)-avhengige veiledning mekanismen som makrofager inn hypoksisk areasto lokke fram proangiogenic og immunsystemet undertrykkende funksjoner (Figur 1)(Casazza et al. 2013).Utnytte elegante genetisk verktøy for å forstyrre Nrp1 funksjon i TAMs i ulike mus svulst modeller de vist at Semaphorin3A (Sema3A) formidler Nrp-1-avhengige signalering av en PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat fører toVEGFR1 aktivering i TAMsand deres påfølgende overføring til hypoksisk regioner., Særlig, selv om Sema3A og VEGF nivåer er både økt under hypoksisk forhold, Sema3A, men ikke VEGF, var tilstrekkelig til å tiltrekke seg TAMs.De testet dette ved å generere TAMs med en Sema3A-bindende mutant av Nrp1 som fortsatt var i stand til å binde seg til VEGF. Disse makrofager unnlatt å oppgi hypoksisk regioner av svulst på samme måte Nrp1-KO TAMs.Så snart TAMs var plassert i hypoksisk miljø, Nrp1 uttrykk ble undertrykt, og dette hevet den vandrende svar på TAMs å Sema3A.Interessant, hypoxia-avhengige Nrp1 undertrykkelse var tilrettelagt av HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB veien., Tap av Nrp1 slått Sema3A til formidling av et PlexinA1/PlexinA4-mediert TAM arrest antagonizing VEGFR1-indusert tiltrekning og entrapping TAMs i hypoksisk regioner (Figur 1).Som TAMs skifte fra en anti – en pro-tumoralphenotype ved forening med hypoksisk miljøer, forfatterne så spurte hvordan tap av Nrp1 i TAMs og deres påfølgende ulik posisjonering innen svulster ville påvirke svulst forplantning og progresjon.,

Casazza et al., utforsket funksjon av Nrp1 på TAMs ved å opprette betingede TAM-specificNrp1-knockout (KO) mus. Orthotopic lunge og bukspyttkjertelen svulster og svulster fra en transgene brystkreft mus modell,i Nrp1-KO mus vokste til bare en brøkdel av størrelsen på svulster i villtype (WT) mus. Nrp-1-mangel i TAMs gitt svulster med nesten dobbelt så mange TAMs, sannsynligvis på grunn av økt svulst hypoksi.Overraskende, men TAMs utelukkende akkumulert innen normoxicregions., Videre, til tross for økning i TAMs, endstage svulster utstilt redusert fartøy tetthet og perfusjon, noe som tyder på at Nrp1-KO TAMs ble svekket i sine angiogenicfunctions i forhold til deres WT kolleger. Faktisk, isolert WT TAMs indusert mer robust endotelial celle migrasjon og kapillær dannelse i forhold til Nrp1-KO TAMs. I tillegg, Nrp1-KO TAMs utskilt mer nitrogenoksid, økt Tcell spredning og var mer cytotoksiske. Interessant, Casazza et al., fant ut at ervervet «M1» TAM fenotypen ble ikke godkjent av mangel på Nrp1 per se, fordi WT og Nrp1-KOmacrophages innhentet fra benmarg var like i stand til å veksle mellom proimmune og immunsystemet undertrykkende phenotypes ved riktig stimulering in vitro. Videre Nrp-1-mangel i TAMs verken påvirkes tallene av sirkulerende eller bosatt monocytt-tall eller endret spredning og apoptosisof makrofager er til hinder for aNrp1-avhengige regulering av monocytt/TAM rekruttering eller differensiering., Snarere, disse elegante studier revealedthat blokkere Nrp1 i TAMs var tilstrekkelig for å holde celler i tumor-undertrykkende stat utelukkende entrapping cellene i vascularized normoxictumor områder.

Disse studiene støtter konseptet macrophage «omprogrammering» som en tilstrekkelig og mulig tilnærming for å oppheve angiogenese og gjenopprette T celle-mediert antitumor immunitet(Coussens et al., 2013). Videre, Casazza et al. gi en ny terapeutisk mulighet til å slå TAMsagainst kreft ved modulerende deres intratumoral beliggenhet via hemming av Nrp1.,En slik tilnærming er en fordel over de som er rettet mot totale TAM infiltrasjon som det utnytter svulst undertrykke kapasitet på TAMs.

Disse studiene har også viktige kliniske applikasjoner. Selv om historisk vellykket svulst utrydding hadde vært knyttet til tumor nekrose, ulike studier har vist at hypoxia – generering av narkotika føre til amore aggressiv sykdom i en del ved å akkumulere mer immune undertrykkende medfødte immunceller som legger til rette for angiogenese, svulst invasjon og metastasering., Nye data støtter ideen om at en normalisering av svulsten der karet gir gunstige effekter aktivere bedre bedøve levering og økt tilstrømning av T-celler.En fersk studie av Klug et al. vist at lav-dose-bestråling og T celle overføre normalisert svulsten vaskulatur og økt rekruttering CD8+ T-celler og TAMs å uttrykke høye nivåer av M1 markør iNOS(Klug et al., 2013). På samme måte, Casazza et al. fant ut at normoxia forbedret sekresjon av nitrogenoksid av TAMs og indusert CD8+ T-celle-utvidelsen., Dermed oksygenering av svulsten bør også bidra til å redirectmacrophagedifferentiation til rette for anti-tumor immunitet. I tillegg, målretting Nrp1 ville begrense TAMs å oksygenrikt områder selv i løpet av hypoxia-induserende behandlinger, inkludert standard kjemoterapi og strålebehandling.

forfatterne bekrefte at eksponering av TAMs-off er en forutsetning for deres kjøp av en svulst fremme fenotypen, men hvorvidt hypoxia direkte regulerer M2 omprogrammering er uklart. En fersk studie av Laoui et al., foreslår hypoxia spiller en støttende heller enn en direkte rolle i å drive M2 funksjoner ved TAMs (Laoui et al., 2013). Ved hjelp av prolyly-4 hydroksylase 2-haplodeficient mus, denne gruppen fant at redusert svulst hypoxia resulterte i downregulated TAM uttrykket av gener som er involvert i glykolysen, angiogenese, og metastasering, og ikke i typisk M2 markører, inkludert mannose reseptor og arginase. Dette tyder rettet mot Nrp1/Sema3A aksen kan synergerer med med omprogrammering tilnærminger til å gi bedre TAM-mediert anti-tumor respons.,

I støtte av disse hypotesene, blokade av Nrp1 i prekliniske svulst modeller har vært oppmuntrende, undertrykke både angiogenese og tumor vekst, og kliniske studier er for tiden pågår(Pan et al., 2007).Som Nrp1 er uttrykt i en rekke celletyper i tillegg TAMs, inkludert endotelial cellsand tumorcells, vil det være sentralt å analysere whetherthe mekanisme som er foreslått av dette studyis fortsatt tydelig når Nrp1 aktivitet er generelt avskaffet i murin svulst modeller og menneskelige svulster., Om TAMlocation og aktiviteten er regulert på samme måte i andre hypoxia-generere pathologiesalso garanterer videre undersøkelser.For eksempel, i en mus modell av cerebral hjerneslag, microglia og makrofager ble funnet å gjennomgå M2 polarisering umiddelbart etter iskemisk fornærmelse, men til slutt gjennomgikk M1 indusert polarisasjon av iskemisk nevroner (Huang og Feng, 2013)., Den M2 polarisert celler ble funnet å ha en beskyttende effekt på nervecellene mens M1 polarisert celler fremmet neuronal ødeleggelse; derfor å hindre microglia og makrofager fra assosiere med iskemisk områder kan opprettholde sin neuronal-beskyttende phenotypes. Hvis godkjent, manipulering av Nrp1/Sema3A aksen kunne bli en verdifull agent for diseaseslike iskemi og hjerneslag til å omdirigere macrophage funksjon og forbedre pasientens utfall.