PMC (Norsk)

virkningsmekanisme

Silymarin handlinger gjennom ulike mekanismer som følger (2,4): Det gjennomgår enterohepatic sirkulasjon og skifter fra plasma til galle, som til slutt konsentrerer seg i hepatocytter (Figur 2).,ymarin har et steroid struktur; Endre strukturen av hepatocyte ytre membran, som hindrer inngangen til xenobiotics inn i cellen (forgiftning med Amanita sopp er en bemerkelsesverdig eksempel på en slik mekanisme); Scavenging frie radikaler og øker cellenes innhold av glutation som fører til hemming av lipid peroxidation, en Annen mekanisme handling av silymarin er å endre transportører og reseptorer på cellemembraner slik som ABC-transportører (P-gp), organisk anion opptak transporter peptider (OATP), galle salt eksport pumpe, og TNF-α-avhengige transportører (2,4).,

Programm.

Hepatoprotection

Leveren er det viktigste organet i metabolisme og utskillelse er kontinuerlig og variedly utsatt for xenobiotics på grunn av sin strategiske plassering i kroppen. Giftstoffer absorbere fra tarmkanalen først inn i leveren, noe som resulterer i et utvalg av leveren lidelser. Dermed, leversykdommer forbli en av de alvorlige helsemessige problemer., Leverskade varierer fra akutt hepatitt å hepatocellulært karsinom, blir forårsaket gjennom apoptosis, nekrose, betennelse, immunrespons, fibrose, iskemi, endret genuttrykk, og regenerering (15).

For mange år, silymarin har blitt brukt som en «hepatoprotectant». Selv om virkningsmekanismen er ikke fullstendig bevist, silymarin har blitt rapportert å ha antioksidant, immunmodulerende, antifibrotic, antiproliferative, og antivirale egenskaper. Silymarin har en kort halveringstid og rask konjugasjon i leveren og rektor utskillelse i galle., I middel for å kontrollere nedsatt betennelse i vivo, bør det brukes med høy eller gjentatt oral doser (16).

Som nevnt tidligere, silymarin hepatoprotective egenskaper er gratis radikal scavenging og øke cellenes innhold av glutation som fører til lipid peroxidation hemming, økende membran stabilitet i eksponering for xenobiotics, steroid-lignende effekt via justering av kjernefysiske uttrykk og å redusere deponering av kollagen fibre som silymarin hemmer omdanningen av stellate hepatocytter inn myofibroblasts., I tillegg, silymarin/silybinin øker ribosom protein syntese ved hjelp av stimulerende RNA polymerase I (4).

Silybinin hemmer forhøyet intra-nedsatt budbringer-RNA (mRNA) nivåer av IL-2, IL-4, IFN-γ, og TNF-α betydelig. Det reduserer også alanin aminotransferase og aspartat aminotransferase nivåer og undertrykt apoptosis i hepatocytter (4,16).

In vitro forsøk har blitt bekreftet at to komponenter av silymarin, silybin A og B er i stand til å hemme T-celle spredning og proinflammatory cytokin sekresjon i en dose-avhengig måte., Høy orale doser av silymarin i menneske har kontrollert nedsatt betennelse i kronisk leversykdom (16).

I alkoholfrie fatty leversykdom (NAFLD), heving av sirkulerende frie fettsyrer og deres nivåer i samsvar med sykdommens alvorlighetsgrad. Agenter som hindrer eller reduserer hepatocyte død på grunn av frie fettsyrer kan være en potensiell medication for NAFLD (17).,

I dyreforsøk, silymarin og silybinin er angitt å ha en beskyttende effekt på rotte eller mus leveren mot hepatotoxicity i etanol akutt rus, karbon koltetraklorid, cisplatin, thioacetamide, thallium, D-galactosamine og paracetamol (10).

Behandling med ethanolic ekstrakt (100 mg/kg bw) av silymarin frø mest gått betydelig ned rotter leverenzymer mens du bruker mot karbon koltetraklorid-indusert (2 ml/kg bw) leverskade., Videre, i oksidativt eksperiment, etylacetat ekstraktet av silymarin viste de fleste typer ekstrautstyr i glutathione-nivå og HDL/LDL (4,18).

Pre-behandling av mannlige mus med silymarin modulert endring av oksidativt stress, celle syklus, cytoskeletal nettverk, celle–celle adhesjon, ekstra-mobil matrix, betennelse, apoptosis, celle-signalering og formidler stoffskiftet som ble indusert ved pyrogallol. Disse effektene blyholdig til differensial uttrykk for 79 gener/karakterutskrifter (27 up-regulert og 52 ned-regulert) i forhold til pyrogallol behandlet gruppe., Resultatene viste at effekten av silymarin kan være på grunn av sine mange funksjoner, så vel som sin antioksidant aktivitet (19).

Funn i dyr og menneskelige studier viste de høyeste konsentrasjonene og derfor mer virkninger av silymarin i leveren (16).

Fibrose utvikling er det viktigste utfallet av kronisk lever infeksjoner som vanligvis oppstår i immunecompetents (16). Polyak et al (2007) viste at silymarin hindrer replikering av en smittsom HCV genotype 2a belastning (JFH1) i hepatoma cellekultur (20)., Disse effektene er et resultat av silymarin forbindelser som er i stand til å hemme HCV-RNA-avhengig RNA polymerase aktivitet (21). To fase II studier er blitt utført av National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) som undersøker ved hjelp av silymarin som en behandling for hepatitt C (3).

I en annen studie, silymarin redusert amiodarone nivåer og amiodarone-indusert lysosomal phospholipidosis i leveren (4).

En primær rolle for MRP2, en celle membran transporter, har blitt vist i galle utskillelse av silymarin konjugater., Kronisk leversykdom kan klare å endre nedsatt uttrykk for MRP2. Først og fremst silydianin er glucuronidated og utskilles i gallen noe som tyder på at det kan bli brukt som en spesifikk probe for MRP2 substrat (22).,

I mus modell av alkoholholdige leversykdommer at oksidativt stress og inflammasjon var de viktigste årsakene til patogenesen, silymarin ble observert å utgjøre hepatoprotective virkninger av produserende tumor nekrose faktor (TNF) og redusere serum alanin aminotransferase (ALT) aktivitet, noe som hindrer lipid peroxidation og øker den intracellulære GSH innhold (6).

P-post-behandling med silymarin (50 mg/kg i 30 dager) i rotter mye invertert lever vev endringer forårsaket av diethylnitrosamine og presenterte en relativt full beskyttelse (23).,

HepG2 -celler dødsfallet skjer via hemming av Akt kinase stimulert av palmitate eksponering og silymarin hindrer dette hemming som det har hepatoprotective aktivitet forskjellig fra sin antioksidant eiendom (17).

I en klinisk studie ved hjelp av silymarin i alkoholholdige pasienter med bekreftet levercirrhose, silymarin (150 mg/tre ganger per dag) gis for to år, og ingen påvirkning av silymarin ble sett i tilfelle av overlevelse og kliniske forløpet av sykdommen i forhold til humbug gruppe (6).,

i Dag, silymarin er i hovedsak brukt som et middel for Amanita phalloides (død kopp sopp) rus hvor silymarin spiller en rolle i hepatoprotection gjennom mekanismer som for eksempel å stoppe α-amanitin entero-nedsatt syklus, forebygging av phalloidin og α-amanitin binding til membraner av hepatocyte, og antagonising de α-amanitin membran transport (18,24).

I en retrospektiv kliniske rapport 205 pasienter med amanita forgiftning, ingen dødsfall observert etter administrering av intravenøs silybinin (20-50 mg/kg/kroppsvekt daglig) til 16 personer (24)., Som resultatene har vært motstridende, klinisk effekt av silymarin i kroniske leversykdommer har ennå ikke blitt påvist (25-26).

Forebygging og behandling av Kreft

Mekanisme av cytoprotective aktivitet av silybin i slekt å antioxidative og radikal-scavenging effekter så vel som spesifikk reseptor samhandling og modulering av et utvalg av celle-signalering trasé for eksempel NF-kappa B, undertrykkelse av EGFR-MAPK/ERK1/2 signalering og IGF-reseptor signalering (9)., I tillegg, Anti-apoptotic effekten av silymarin mot UV-bestråling har blitt avslørt av opp-regulering av tumor-suppressor gener p53 – og p21CIP1 (4,36).

Silymarin har vist seg å ha anti-angiogenic eiendom i ulike typer kreft, som er en av de grunnleggende behandling av kreft. Videre, tidligere studier har vist silymarin og silybin anti-angiogenic aktivitet i menneskelig navlestrengen vene endotelceller (HUVEC) dose-dependently av mekanismen for å redusere av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) sekresjon (1,6).,

Ned-regulering av EGFR-signalisering av silymarin og silibinin skjer via ulike mekanismer som for eksempel hemming av vekst faktorer uttrykk og sekresjon, hindrer vekst faktor bindende og aktivering av EGFR og ødeleggelse av mitogenic prosedyrer forårsaker anti-kreft effektiviteten i tumor celler (37).

Dette hemming av mitogenic signaliserer trasé i prostata carcinoma fører til endring av celle syklus regulatorer, hemming av vekst og androgen-independent prostata carcinoma celler tap og uttrykk av insulin-like growth factor-bindende protein 3 (1).,

Imidlertid en rekke in vitro-og in vivo-forsøk som inneholder kreft modeller ikke vise betydelig ulikhet i biologisk aktivitet mellom silymarin og silybin (11).

Malondialdehyde resultater fra lipid peroxidation og fører til MDA-DNA addukt dannelse, som fører til frame-shift mutasjoner som en forening mellom oksidativt stress og human kreft (38).,

Behandling med silymarin betydelig reduserer generasjon av MDA-DNA adducts og hepatocellulært karsinom serum markører for eksempel alfa-fetoprotein, carcinoembryonic antigen, aminotransferase, alkalisk fosfatase, laktat dehydrogenase, gamma-glutamyltransferase og 5-nucleotidase (38).

Multidrug resistance er en av de viktigste problemer av vellykkede kreft, som er relatert til P-glykoprotein (P-gp) eller multidrug resistance-assosiert protein 1 (MRP1) over uttrykk., Silymarin løfter absorpsjon og biotilgjengelighet av kjemoterapi-pharmaceutics, for eksempel daunomycin, vinblastin, og doxorubicin i kreftceller ved hemming av P-glykoprotein (P-gp), MRP1-mediert bedøve transportør og brystkreft motstand protein (BRCP) (4, 6,9).

Silymarin kan brukes som en co-behandling med andre chemotherapeutics agenter mens silybin er hovedsakelig nyttig som en hepatoprotective stoff mot chemotherapeutics-indusert oksidativt stress., Silybinin vekst hemmende effekter og apoptotic effekten har også blitt vist i prostata cell carcinoma kultur og rotte prostata kreft celler (33).

Videre, silymarin hemmer β-catenin øke, noe som vil undertrykke spredning av hepatocellulært karsinom HepG2 celler. β-catenin er en viktig faktor i celle adhesjon komplekse. Det stimulerer T-celle transkripsjonsfaktor, og spiller en viktig rolle i regulering av oncogenic prosessen, så vel som anti-apoptotic virkninger i ulike kreftformer., På den annen side, mitokondrie membranen potensialet i HepG2 celler reduseres med silymarin som fører til brudd i membranen permeabilitet, slik at cytokrom C overføringer fra intermembrane plass til cytoplasma (11).

Mens apoptosis er indusert av p53 gjennom å aktivere pro-apoptotic gener, nivåer av p53 økning av silymarin behandling i en dose dependently måte som fører til cytokrom C utgivelsen, aktiverer mange pro-apoptotic gener som APAF-1 og caspase-9., Derfor, det har blitt vist at silymarin har veksten hemmende effekt av celleproliferasjon undertrykkelse og apoptosis induksjon (11).

Renal protection

effekten av silymarin har blitt testet i alloxan-indusert diabetes mellitus modeller i rotter. Alloxan produserer reaktive oksygen arter (H2O2, •O2 og •OH) (39), som skader nedsatt vev (40-41). Silymarin ble administrert 20 dager etter 9 ukers behandling med alloxan og det var i kraft på nedsatt vev skader., Det har antioksidant effekter via økning av genuttrykk av antioksidant enzymer og en rekke av de viktigste beskyttelsesmekanismer mot skade fra frie radikaler som inneholder super – oksid dismutase, glutation peroksidase, og catalase. Derfor, silymarin kan bli brukt som et legemiddel for diabetisk nefropati terapi (42).

Oksidativt stress (ROS) reduserer glomerular filtration. Behandling med silymarin eller vitamin E forbedret endring i serum kreatinin konsentrasjoner i gentamicin-behandlede dyr (43).,

I en annen studie, cisplatin og ifosfamide-indusert renal toksisitet kan bli motvirket av silymarin uten å redusere anti-tumor effekt av disse legemidlene (6, 44-45).

Jern-nitrilotriacetate (Fe-NTA) indusert nephrotoxicity og kreft i nyre av årsaken redox aktiv jern-laget reaktive oksygen arter og lipid peroxidation (LPO) som kan skade cellemembranen og molekyler som DNA. Dannelsen av 8-hydroxy guanosine fører til mutasjoner i DNA (46).

Silymarin har støttende virkninger på Fe-NTA indusert LPO., Denne beskyttelsen kan være knyttet til dens antioksidanter og frie radikal scavenging handlinger. NFkB (nuclear factor kappa B) fører til aktivering av en rekke oncogenic prosessen, for eksempel mobil betennelse, spredning, hemming av apoptosis via styrking av uttrykk av nedstrøms gener (nitrogenoksid syntase, cyklooksygenase 2 og proinflammatory cytokiner for eksempel tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) og interleukin-6). Dermed, undertrykkelse av NFkB er kjent som en nyttig plan for å kontrollere kreftfremkallende virkninger., NFkB aktivering kan være undertrykt av silymarin på grunn av noen av sentralstimulerende midler som phorbol ester, lipopolysaccharide, okadaic syre og ceramide. Disse resultatene foreslått silymarin som en strategi for nedsatt carcinogenesis behandling på grunn av synkende noen svulst induser faktorer i dyremodeller (46).

I en menneskelig studere administrasjon av silymarin (210 mg/dag) for 8 uker i peritoneal dialyse pasienter hemmet effekten av pro-inflammatoriske cytokiner spesielt TNF- (47).,

Hemmende effekten av TNF-, på erythropoiesis og undertrykkelse av bein marg via forebygging av å produsere erythroide kolonidannende enheter (E-CFU), en tidlig utvikling forløper for røde celler, forårsaker problemer i hematological status i avansert nyresvikt pasienter. I denne studien, 40% av pasienter avdekket en betydelig respons og hemoglobin konsentrasjonene ble økt etter 8 uker av silymarin administrasjon. Som et resultat, silymarin kan være ment i behandling av inflammatorisk anemi i peritoneal dialyse pasienter (47).,

Neuronal effekt

Høy oksygen utnyttelse, enorme mengder flerumettede fettsyrer, forhøyede nivåer av gratis strykejern ioner og lave antioksidanter forsvar alle sammen gjøre hjernevev sårbare for reaktive oksygen arter skader (48). Silymarin når de gis i en dose på 200 mg/kg/dag, sterkt redusert proteiner oksidasjon i hippocampus og cortex hos eldre rotter i forhold til de unge.

Silymarin kan brukes som et valg sammensatte mot Alzheimers sykdom sykdom som protein oksidasjon er en viktig tidlig anledning., I henhold til tidligere studier, silymarin har antioksidant aktivitet i sentralnervesystemet, som gjør det mulig å angi CNS via blod–hjerne-barrieren (BBB) (48-51).

Administrasjon av 200 mg/kg silymarin også redusert rotasjonshastighet atferd forårsaket av 6-hydroxydopamine (6-OHDA) i hemi-parkinsonian rotter og substantia nigra pars compacta nevroner ble beskyttet mot giftig, noe som tyder på en dose-dependently neuroprotection effekten av silymarin mot 6-OHDA toksisitet, gjennom oksidativt stress nedgang og ved hjelp av en østrogen vei (52).,

Silymarin er også kjent for å være i stand til å heve noen signalstoffer konsentrasjon i hjernen. En studie av endret tvunget svømming teste på mus brukes vandig og ethanolic ekstrakter av silymarin. Resultatene viste at ethanolic ekstrakt hadde ingen effekt på varigheten av mus immobilitet mens vandig ekstrakt betydelig redusert det, og konkluderte med at vandig ekstrakt av silymarin har antidepressiv effekt i dyremodeller (53).,

Immunomodulation

Basert på en splenocytes undersøkelse av flowcytometrisk metode, silymarin betydelig redusert antall CD3+ T-lymfocytter og CD4+ befolkningen med 10 mg/kg dose. I denne studien, mus ble eksponert for forskjellige doser av silymarin (0, 10, 50 og 250 mg/kg, intraperitoneally, en gang en dag i 5 dager). I laveste dose gruppe var det en økning i spredning av phytohemagglutinin-indusert T-lymfocytt. Doser på 10 og 50 mg/kg av silymarin økt B-lymfocytt blastogenesis indusert av LPS (lipopolysaccharide) og redusert uttrykk av IL-2 og IL-4., Imidlertid, er det økt uttrykk av TNF-α, iNOS, IL-1β og IL-6 mRNA dose-dependently. Som et resultat av «in vivo’ eksponering for lave doser av silymarin undertrykker funksjon av T-lymfocytter og stimulerer inflammatorisk trasé ved høyere doser (4).

I videre studier, silymarin betydelig redusert IL-2 og interferon gamma (IFN-γ) produksjon og blokkert kjernefysiske translocation av transkripsjonsfaktor kB (NF-kB) som aktiverer IL-2 transkripsjon., Det kan konkluderes med at silymarin undertrykker aktivering og spredning av T-celler, spesielt ved å påvirke utviklingen av NF-kB aktivering eller translocation (54).

Beskyttende effekt på bukspyttkjertelen

Silymarin kan øke serum insulin, reduserer serum glukose og fremveksten av antioksidant enzymer og glutation. samt gjenopprette endokrine funksjon og bukspyttkjertelen morfologi i diabetiker modeller (42).

I tillegg, silybin har chemoprotectant effekt og kan forbedre bukspyttkjertelen fungerer etter eksponering for giftige agenter som fører til skader (1, 41, 55-56).,

Alloxan er et stoff som utløser diabetes mellitus av necrosing beta-cellene i bukspyttkjertelen og produksjon av frie radikaler. Samtidig behandling med alloxan og silymarin i alloxan – indusert diabetes mellitus rotter forhindret høy plasma glukose nivåer og skader i bukspyttkjertelen celler innen 3 dager etter den første dosen av silymarin administrasjon og 5 dager senere de nevnte endringene var helt forhindret. Som følge av disse data, silymarin kan betraktes som en potensiell medikament for behandling av diabetes (1).,

å Forebygge effekt mot hemolyse

Reaktive oksygen arter kan skade cellemembranen struktur og ødelegge protein funksjoner, spesielt enzymer. Membran av erytrocytter er sensitive til lipid peroxidation i pasienter med glukose-6-fosfat dehydrogenase mangel, sigdcelleanemi og β-thalasemia sykdom (57).,

Ifølge en studie på modellen av kjeden oksidasjon av lipider og proteiner indusert røde blodlegemer hemolyse av 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), et vannløselig radikale generator, silymarin økt lag av hemolyse og stabilisert cellemembranen ved å redusere prisen, og den totale innhold av glutation tap i erytrocytter. Det er også nedsatt konsentrasjon av peroxyl radikaler som er avledet fra AAPH som en kjede-breaking antioksidant og radikale gatefeier (57, 58).,

Antiosteoporotic og selektiv estrogen receptor modulator

I en studie silymarin inntak kan øke parathormone konsentrasjon i ovariectomized -indusert tap av beinmasse som hadde blyholdig å trabecula tykkelse av femur og hadde en positiv effekt på beindannelse. Østrogen effekter av silymarin føre til økende livmor vekt og livmorkreft høyde, i tillegg til hypertrofi av luminal epitel. Imidlertid, silymarin hadde ingen estrogenic effekter på hypothalamo/hypofyse aksen (ingen effekter på serum LH og FSH-nivåer)., Ukontrollert silymarin dose kan øke risikoen for endometriehyperplasi (59).

Beskyttende effekt mot miljø-toksin

I en studie med friske frivillige, den cytotoksiske effekten av Benzo(a) pyren på perifert blod mononukleære celler ble forhindret av silymarin gjennom stabiliserer cellemembraner, øke GSH/GSSG forhold, restaurering av glutation metabolizing enzymer, eliminering agenter produsert fra lipid peroxidation og protein oksidasjon og funksjonelle stimulering av antioksidant enzymer som catalase og superoxide dismutase (60).,

Dosering former

De tilgjengelige former for Melk thistle er kapsler, nettbrett, skjær og intravenøs løsning. Voksen dosering i form av hepatoprotection er 420 mg/dag ekstrakt (standardisert til 70-80% silymarin) tre ganger om dagen i 6-8 uker. Vedlikeholdsdosen er 280 mg/dag. Intravenøs løsning brukes for cyclopeptid sopp gift i en dose på 33 mg/kg/dag for ca 81.67 hr (5).,

Toksikologi og ugunstig virkninger

Silymarin aksept er god og bare en mild gastrointestinale forstyrrelser og milde allergiske reaksjoner, urticaria, kvalme, hodepine, leddsmerter, kløe, og mildt avførende symptomer som har vært rapportert. I dyrestudier, silymarin har blitt rapportert å være giftig og symptom gratis med maksimal orale doser av 2500 og 5000 mg/kg. Det har også blitt vist at silymarin er ikke teratogen og hadde ingen post-mortem toksisitet (2, 5, 33).,

Så det var ikke signifikante toksisitet av silymarin er rapportert i studier på mennesker, dette stoffet kan brukes med anti-tuberkulose medisiner som et supplement lagt til kosthold (13). Selv om silymarin er trygt, lite er kjent om virkningsmekanismen og narkotika/mat interaksjoner (3).