Diskusjon
En rekke av cytotoksiske legemidler har blitt rapportert å være knyttet til hånd-fot-syndrom, men det er oftest assosiert med 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabine, vinorelbin, gemcitabine og sorafenib . PLD-er en form for doxorubicin innkapslet i pegylated liposomes. Dette endrer sin biodistribution og forlenger stoff half-life, som resulterer i reduksjon av toksiske effekter, spesielt cardiotoxicity ., PLD-er godkjent for behandling av pasienter med avansert eggstokkreft, metastatisk brystkreft og soft tissue sarcomas.
pris for hånd-fot-syndrom forbundet med PLD-er økt i forhold til pasienter som mottar konvensjonell doxorubicin. Forekomsten av PLD-forbundet hånd og fot-syndrom er rapportert av flere forfattere er ca 50% for pasienter med en karakter av PPE, og ca 20% for pasienter med stadium 3 og 4 PPE , for PLD-en dose på 50 mg/m2 hver 4 uker., Tilgjengelig dokumentasjon indikerer imidlertid at en dose på 40 mg/m2 hver 4 uker er i dag ansett som like effektive og mindre giftige, og er derfor den foretrukne dosering .
PPE presenterer som en smertefull erythematous utslett, ofte forbundet med ødem, ligger på håndflatene, fingre og såler, oppstår 2-12 dager etter administrering av kjemoterapi. Det er innledet ved dysesthesia. Utslett kan bli bulløse og ulcerøs kolitt er forbundet med sterke smerter og forstyrrelser med daglige aktiviteter (tabell (table11).,
Histologic funksjoner av PPE er ikke-spesifikke, og basert på et lite antall pasienter. De inkluderer vacuolar degenerasjon av basalcellekarsinom lag, mild spongiosis, keratinocytes nekrose, papillar hud ødem, lymphohistiocytic infiltrerer og delvis separasjon av epidermis fra dermis.
Perivascular infiltrerer består av lymfocytter og eosinofile er ofte sett i dermis. Det kan også være tegn på eccrine plateepitelkreft syringometaplasia eller nøytrofil eccrine hidradenitis., Hud biopsi fra 2 pasienter med PLD-forbundet PPE viste vacuolar degenerasjon av basal lag av epidermis, sammen med mild perivascular lymfatisk infiltrasjon av dermis, hyperkeratosis og apoptotic keratinocytes. Klinisk, electrophysiologic og biopsi data tyder på at lite fiber nevropati kan være årsaken til smertene og dysesthesia .
pathophysiological mekanisme av PPE er et område med aktiv etterforskning., Faktorer som er involvert, kan være en rask celledeling i håndflater og fotsåler, gravitasjonelle krefter, vaskulær anatomi særegent for disse områdene, og temperaturgradienter i distale ekstremiteter, samt økt stoffet konsentrasjon i eccrine kjertler i håndflater og fotsåler.
Forskning har avdekket sannsynlig mekanisme for PPE hos pasienter behandlet med PLD. PLD-er kjent for å fortrinnsvis lokalisere både svulsten og hud, med pre-kliniske tester ved hjelp av murin modeller for å finne høyere PLD nivåer i poter enn i huden ., I en annen studie, PLD fluorescens var kvantitativt vurdert i mennesker ved hjelp av en dermatologiske laser scanning mikroskop. Tre timer etter at PLD administrasjon, fluorescens ble observert i den øverste delen av huden av flexor underarmen, palm, såle, armhulen og i pannen av en mannlig pasient . En fluorescens signal var også oppdaget, dypt i svettekjertlene og kroppsåpninger av palmer, noe som tyder på at stoffet transporteres med svette til hudens overflate, kanskje tilrettelagt av den hydrofile belegg av liposome., Gang på overflaten av huden, stoffet ble observert å være gjennomført i svette og å trenge inn i stratum corneum, som kan fungere som et reservoar, slik at inntrengning av stoffet inn i de dypere lag av huden. Når penetrasjon oppstår, frie radikaler dannes, og reagerer med epidermal cellene, som fører til PPE. Den palmar og plantar områder er preget av et høyt antall eccrine svette kjertler som kontinuerlig skille ut væske og er dermed mest utsatt for PPE.,
Forekomsten av PPE har vist seg å være relatert til dose og langvarig eksponering stoffet under kontinuerlig intravenøs infusjon daglig inntak, samt liposomal innkapsling av PLD som forlenger stoff half-life. Bruk av kjøling mekanismer, høyere antall av PLD-sykluser, og forekomsten av mukositt, neutropenia, og perifer nevropati er mulige prediktorer for PPE .
Selv om alvorlig karakter 4 symptomer er ikke vanlig, og PPE har ikke blitt beskrevet å være en livstruende tilstand, det kan være invalidiserende og forringe livskvaliteten til pasienten. Hackbarth et al., analysert virkningen av dermatologiske toxicities på pasientenes livskvalitet. Deres resultater viste at mer enn to tredeler av pasientene utviklet en dermatologiske reaksjon (62.9%) og følte betydelig begrenset i å forfølge sine daglige aktiviteter. PPE viste seg å ha en betydelig effekt på generell helse, som er omtrent 90% av pasienter med stadium 3 PPE følte sterkt begrenset av dette og ca 70%, selv følte begrenset i å gjøre jobben sin eller andre daglige aktiviteter.,
Disse dataene tyder på at PPE som en side-effekt av kjemoterapi utgjør en viktig faktor som begrenser livskvaliteten for pasientene, som er også vist i denne saken.
Den mest effektiv forvaltning av PPE er behandling avbrudd, forlengelse av intervallet mellom narkotika-administrasjoner eller dose reduksjon av PLD-er. Dette fører normalt til en rask innsynkning av symptomer, som vanligvis løse i løpet av 1-2 uker.
produktinformasjon for PLD anbefaler dose endring i samsvar med klinisk presentasjon og karakteren av PPE, som er vist i tabell table11.,
Ulike tiltak har blitt foreslått for å hindre PPE symptomer, slik som å unngå friksjon, overdreven trykket mot huden og ekstreme temperaturer, og anvendelsen av kremer . Et utvalg av kremer og emollients har vist seg ikke bare til å lette symptomene på klasse 1 PPE men også for å hindre symptom utvikling hvis brukt tidlig nok. Men effekten av disse tiltakene har ikke vært rapportert i kontrollerte studier, og det legges vekt på styring av symptomer som de manifest og fremgang.,
Agenter som dimethylsulfoxide, muntlig og topikale steroider ser ut til å være effektive for PPE symptomer av ulike karakterer, men ingen av dem har blitt evaluert av randomiserte kliniske forsøk .
Det er mange tilfelle rapporter om vellykket bruk av p-pyridoksin (vitamin B6) ved doser opp til 800 mg daglig for behandling av PPE forårsaket av et bredt spekter av agenter. I en kasuistikk, pyridoksin 100 mg tre ganger daglig ble brukt med hell for å behandle PLD-forbundet PPE ., I motsetning til disse case-rapporter, en stor prospektiv, randomisert dobbel-blind studie for å evaluere effekten av pyridoksin i forebygging av capecitabine-forbundet PPE fant ingen nytte . Pyridoksin krem har blitt brukt alene eller i kombinasjon med pyridoksin tabletter for behandling av PPE, men data er begrenset . Pre-kliniske data på dyr støtte effekten av pyridoksin på PLD-forbundet PPE . Bruk av pyridoksin for PLD-forbundet PPE er ikke godt støttet, og det kan ikke være anbefalt utenfor forskning innstillingen.,
Regionale kjøling via kjøleelementer til håndledd og ankler under behandling med PLD har blitt foreslått for å være effektive . Teorien bak dette er at kjøling resultater i vasoconstriction og derfor mindre bedøve sirkulasjon til den distale ekstremiteter, som kan føre til mindre bedøve extravasation inn i det omkringliggende vevet, med redusert kutan toksisitet som følge av dette. Den lavere temperaturer kan også spille en rolle i å stabilisere den liposomal konfigurasjon av doxorubicin, fører til en redusert konsentrasjon av uncapsulated doxorubicin.
Mangili et al., rapportere resultatene av en prospektiv, observerende og ikke-randomisert studie av pasienter behandlet med PLD for gynekologisk kreft. Pasientene fikk anvendelse av kjøleelementer på ekstremiteter og istapper i løpet av PLD-infusjon. De observert en statistisk signifikant reduksjon i PPE insidens og alvorlighetsgrad. Dataene tyder på at en langvarig administrasjon intervall og sammenhengen med andre agenter ikke redusere hud toksisitet, mens pasienter som mottar PLD til en lavere dosering erfaren hånd-fot-syndrom mindre ofte. Bruk av regionale kjøling ytterligere reduserer symptomene.,
Selv om dens effekt må være bevist fremover i en kontrollert randomisert studie, forfatterne antyder at innføringen av regionale kjøling strategi, sammen med riktige instruksjoner til pasienter om behavioral regler, kan spille en avgjørende rolle i å redusere forekomsten av PPE.
Mens regionale kjøling vises lovende for forebygging av PPE, data er ikke tilstrekkelige til å støtte de rutinemessig bruk i klinisk praksis., I henhold til konsensus-baserte anbefalinger av et internasjonalt panel av eksperter, som er publisert i 2008, dose og intensitet endring er i dag den mest effektive og best dokumenterte tilnærming til forebygging av hånd-fot-syndrom . På en PLD dose intensitet som ikke overstiger 10 mg/m2/uke (vanligvis gitt som 40 mg/m2 hver 4 uker), hånd-fot-syndrom er vanligvis milde og letthåndterlig og klasse 4 PPE skal ikke forekomme., Mens store, fase III randomiserte kontrollerte kliniske studier har ikke vurdert effekten av dose og intensitet endring i behandling av PPE, tilgjengelige data og klinisk erfaring tyder på at dette intervensjon de fleste reproduserbarhet påvirker den naturlige historie og alvorlighetsgraden av PLD-indusert hånd-fot-syndrom. Derfor pasienten utdanning om tidlige tegn og symptomer på PPE og betydningen av forebygging og tidlig intervensjon ved hjelp av støttende omsorg tilnærminger er viktige komponenter i forebygging og håndtering av PPE., Andre strategier som skal unngås utenfor forskning innstilling, som deres effekt har ikke blitt påvist i fase III-studier. Videre forskning bør være fokusert på å gjennomføre fase III forskning på PPE forebygging og behandling. For eksempel, pyridoksin, regionale kjøling og systemiske kortikosteroider har bare begrensede data for å støtte deres bruk og kan ikke anbefales uten støtte fra fase III-data.