Glykopeptider
Glycopeptide antibiotika hemmer peptidoglycan syntese i cellen vegger av Gpoer. Tidligere, teicoplanin (primært brukes utenfor USA) og vankomycin var den eneste glycopeptide antibiotika. Nå, lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, og telavancin) har blitt lagt til de antimikrobielle armamentarium. Det meste av vår kunnskap om glycopeptide motstand kommer fra kliniske og laboratoriestudier med vankomycin., Økt bruk av vankomycin (som oral terapi for Clostridium difficile-kolitt, som behandling for MRSA og penicillin-resistent S. pneumoniae infeksjoner, og økningen i glycopeptide bruk i husdyrhold) har vært forbundet med økende motstand blant Gpoer.101
Vancomycin binder seg til d-Ala-d-Ala-C-terminus av peptidoglycan forløpere, og dermed blokkere deres tillegg til den voksende peptidoglycan kjede og hindre den påfølgende transglycosylation og transpeptidation trinn av cellen vegg biosyntese., Fordi vankomycin må trenge gjennom peptidoglycan å nå sine mål, og mange d-Ala-d-Ala rester finnes i celleveggen, vankomycin er en relativt ineffektive stoffet på å få høye konsentrasjoner rundt sitt virkelige mål fordi stoffet molekyler også bli bundet av falske mål i peptidoglycan.102 Dette fenomenet bidrar til å bremse baktericid aktivitet. Mekanismer av vankomycin motstand identifisert til dags dato er målet endring, fjerning av mottakelige mål, og redusert permeabilitet sekundært til celleveggen endringer.,27,103
I enterokokker, van gener koder motstand fenotypen. Flere van gener (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) har blitt beskrevet og er preget av høy MIC verdier av vankomycin og teicoplanin, overføring, genetisk beliggenhet i den bakterielle vert (- kromosom versus transposon eller plasmider), inducible eller konstitutive uttrykk, og den endrede mål produsert.27,104 De mest klinisk relevant van gener forbli vanA og vanB som gir høyt nivå inducible motstand (MIC ≥64 µg/mL) i E. faecium og E. faecalis., Den vanA-som inneholder organismer som er desidert mest vanlig i både Europa og USA. Den vanA og vanB operons kan være plassert på transposons, som er overførbar av plasmider eller store, mobile kromosomale elementer.27 overføring av vanA og vanB gener er grunnlag for smittevern tiltak for å overvåke og hindre spredning av vancomycin-resistente enterokokker (VREs). Den vanA og vanB gener som koder for ligase enzymer som endrer acyl-d-Ala-d-Ala-C-terminus av lipid II peptidoglycan forløpere til acyl-d-Ala-d-Lac (laktat)., Dette endret ligation resulterer i endring av bindende nettstedet vancomycin og dermed ~1000 ganger lavere affinitet for sitt mål.105 enzymer er regulert i en operon av en 2-komponent-sensor kinase-og-svar-regulator par (VanR-Varebiler) som reagerer på stimuli fra miljøet og mutasjoner, og er ansvarlig for inducible og konstitutive motstand phenotypes.106
Lav-nivå motstand (MIC, 2-32 µg/mL), som finnes i Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus, og E. flavescens, er kodet av vanC gener (vanC1, vanC2, vanC3, henholdsvis)., Erstatter acyl-d-Ala-d-Ala med acyl-d-Ala-d-Ser resultater i en ca sixfold lavere affinitet av vankomycin i sin peptidoglycan forløper mål.107 i Motsetning til vanA/B, vanC gener er kodet chromosomally og er ikke overførbar. Derfor, vanC-som inneholder arter som ikke regnes som «ekte» VREs for infeksjonskontroll formål.
Vancomycin motstand kan oppstå i S. aureus, inkludert vancomycin-resistente S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/mL) og vankomycin-middels S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Først isolert i 2002, VRSA har blitt bekreftet 13 ganger i USA.,108 Alle VRSA stammer testet bære vanA ligase gen, som trolig stammer fra en coinfecting eller kolonisering VRE. Risikofaktorer for pasienter med VRSA infeksjoner inkluderer eldre alder, nedsatt blodtilførsel til beina, kroniske sår, en historie av vankomycin terapi, og samtidig eller tidligere isolering av MRSA eller VRE, eller begge deler.109,110 Til dato, VRSA har ikke blitt funnet i barn.111 VRSA stammer har høy MIC-verdier og er lett synlig ved rutine for antimikrobiell resistenstesting; VISA stammer har lavere Mikrofoner, er heterogene, og er vanskeligere å oppdage.,
mekanismen av motstand for VISA stammer ser ut til å være en fortykket celle veggen, VISA isolerer ikke bære van gener.104 VISA isolater har vanligvis flere metabolske mutasjoner,102,112 men bare strenge sammenheng med VISA fenotypen er en fortykket cellevegg, som vist av elektron mikroskopi.113 Dette fortykket cellevegg, som fungerer å sequester eller «tette» vankomycin i peptidoglycan, er framlegg om å redusere mottakelighet.102,114 Noen bestander av S., aureus inneholder datter celler som viser økt vancomycin Mikrofoner av 1 til 4 µg/mL; denne typen er referert til som heteroresistant (eller heterogene) VISA (hVISA). Selv om det fortsatt er «utsatt» hVISA undergrupper kan spre seg og bli den dominerende klone under den selektive press av vankomycin bruk.114 Trinnvis mutasjoner i visse loci (dvs., 2-komponent systemer GraR-GraS og VraR-VraS) kan føre til en hVISA fenotypen og deretter til en sann VISA fenotypen.,112 Sammenlignet med pasienter med MRSA blodet infeksjoner, pasienter med hVISA infeksjoner er rapportert å ha flere dager av bakterier, høyere priser av endokarditt og osteomyelitt, og høyere priser av vankomycin behandling svikt, men ingen forskjell i dødelighet.115 forekomst og klinisk effekt av hVISA fenotypen er fortsatt i stor grad ukjent, fordi å oppdage hVISA kan være vanskelig og er ikke rutinemessig utført av kliniske laboratorier.112
Visse Gpoer er i bunn og grunn er motstandsdyktig mot vankomycin, inkludert Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus, og Lactobacillus.,116 Selv om disse organismene’ peptidoglycan forløpere i slutten av d-Ala-d-Lac, deres genomer ikke ser ut til å inneholde gener som er homologe til enterococcal van gener.117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac ligases synes å ha utviklet seg uavhengig fra enterococcal van ligases, kanskje på grunn av overflod av laktat i miljøet for disse organismene.117 mekanismen av vankomycin motstand i Erysipelothrix er ukjent.,
Som glykopeptider, den lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, og telavancin) har en heptapeptide kjerne, men disse stoffene har lipofile sidekjeder som gir ekstra antimikrobiell aktivitet sammenlignet med vankomycin. I tillegg til å hemme peptidoglycan syntese, telavancin og oritavancin forstyrre membran integritet og øke permeabiliteten; oritavancin hemmer også RNA-syntese.118 Den vanA-genet gir resistens mot dalbavancin og telavancin, men ikke til oritavancin. Alle lipoglycopeptides opprettholde aktivitet mot vanB-inneholder VRE., I tillegg, alle lipoglycopeptides har aktivitet mot VISA, men bare oritavancin er aktiv mot VRSA.118