Abstrakt

Medfødt manglende følsomhet for smerte (CIP) er en sjelden autosomal recessiv genetisk sykdom forårsaket av mutasjoner i SCN9A genet. Vi rapporterer en pasient med kliniske funksjoner i samsvar med CIP som vi oppdaget en roman homozygote G2755T mutasjon i ekson 15 av dette genet. Rutine electrophysiological studier er vanligvis vanlig hos pasienter med CIP., I vår pasient, disse studiene var unormal og vil kunne representere konsekvensene av sekundære komplikasjoner av livmorhalskreft og lumbosacral ryggraden sykdom og tilhørende alvorlig Charcot ‘ s leddene.

1. Innledning

Autosomal recessiv medfødt manglende følsomhet for smerte (CIP) er en sjelden tilstand, som berører svært få individer, men med en verdensomspennende distribusjon. CIP er klinisk preget av evnen til å føle en gitt stimulus, men også manglende evne til å oppfatte smerte., Dette er i motsetning til medfødte «likegyldighet» til smerte, som innebærer en mangel på interesse for en smertefull stimulus som er mottatt gjennom normale sensorisk trasé og kan være forbundet med sentrale nervesystemet lidelser som schizofreni eller gjennomgripende utvikling lidelse .

CIP er genetisk og klinisk heterogene forårsaket av mutasjoner i flere forskjellige gener. For eksempel, mutasjoner i neurotrophic tyrosin kinase-reseptor type 1-genet (NTRK1) og nerve growth factor-β (NGFB) resultere i CIP med en anhidrosis fenotypen ., I kontrast, homozygote tap av funksjon mutasjoner i natriumkanal spenning-gating type IX, alfa subunit (SCN9A) – genet har blitt rapportert til å resultere i CIP med en anosmia fenotypen . Selv om denne tilstanden er sjelden, genotype fenotypen studier av slike pasienter er viktig.

Vi rapportere resultatene av vår analyse av en pasient som vi møtte i vår nevrologi klinikken med en historie av manglende følsomhet for smerte.

2. Kasuistikk

Dette er 58 år gammel kvinne presentert med en lang historie av insensitivitet til smerte siden barndommen og økt nummenhet i beina i flere år., Som et barn, hun husket å utvikle kutt på beina at hun ikke kunne føle. Hun kunne skille mellom varm og kald temperatur selv om det ikke var ubehagelig følelse forbundet med ekstreme ett. Siden en alder av 15 år, og hun begynte å utvikle hyppige brudd involverer flere bein som også ble smertefri. I tillegg har hun to barn, og opplevde at ingen smerter under fødsel. Hun hadde også anosmia. Over ti år før evaluering, hun hadde begynt å utvikle sansetap i beina., Hun tidligere hadde blitt diagnostisert med livmorhalskreft og lumbalcolumna sykdom og hadde gjennomgått kirurgisk behandling av begge disse regionene i ryggen. Hun er av Kaukasisk engelsk avstamning og produktet av en nonconsanguineous ekteskap. Hun har en sunn bror og to friske barn. Det er ingen indikasjon på at enten foreldrene eller andre forhold som ble berørt av symptomer som tydet på CIP noe som tyder på en autosomal recessiv form av arv. Resten av den generelle medisinske historie var betydelig for fravær av diabetes, kreft, eller rheumatologic sykdom., Nevrologisk undersøkelse avdekket normal mental status og kraniale nerve eksamen, bortsett fra for anosmia. Hun var diffust areflexic med flexor plantar svar. Hun hadde flere felles deformiteter som involverer både ankler, albuer og knær (Charcot ‘ s ledd) som begrenset testing av makt. Når hun kan gi en god innsats, hun hadde god styrke. Hun hadde redusert følelse å feste drittsekk, propriosepsjon og vibrasjoner distally i hennes føtter. Hun kunne ikke utføre en tandem tur og hadde en positiv Romberg ‘ s test.,

En elektromyogram (EMG) ble utført; motorisk nerve conduction parametere var vanlig i høyre tibial nerve, men viste en markant redusert respons amplitude i høyre peroneal nerve opptak av extensor digitorum brevis muskel (dette var sterkt undertrykket). Ingen fremkalt respons kan aktiveres med stimulering av peroneal nerve i fibular hodet. Ingen vakte sensorisk nerve handling potensialer ble innhentet i høyre ulnar, sural, og overfladisk peroneal nerver., Nål elektromyogram viste ingen unormale spontan aktivitet i enhver muskel samplet og tilstedeværelsen av høy amplitude polyphasic enheter i distale musklene i høyre arm og ben forbundet med et mildt redusert interferens mønster med maksimal innsats. Samlet studien ble tolket som viser kronisk neurogenic endringer med et oppå fanget neuropathy av høyre ulnar nerve. Den andre abnormiteter nevnt i nerve conductions ble tolket som delvis sekundært til Charcot ‘ s leddene og tekniske faktorer som økt subkutant vev.

3., Genetiske Analyser

Følgende IRB-godkjent retningslinjer og prosedyrer, en blodprøve ble oppnådd, og DNA ble ekstrahert. Hele exome sekvensering ble utført av kommersielle sekvensering selskapet. Exome fange ble utført av HiSeq2000 ved hjelp av en sammenkoblet-enden (2 × 100) – protokollen, Illumina raw-data-behandling, og Agilent SureSelect exome kit for exome berikelse. Sekvensene ble justert menneskelige genom referanse (UCSC versjon hg 19). Nukleotide-nivå variasjon analyse av exome sekvens av data ble utført ved hjelp av DNA-nexus-plattformen (https://dnanexus.com/)., De variantene som oppnås med denne plattformen ble videre forklart ved hjelp av Ensembl variant effekt prediktor verktøy (Ensembl utgivelsen 75, februar 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Siden CIP er en sjelden lidelse, mindre allelet frekvens ble tildelt i mindre enn 1%. Disse resultatene ble ytterligere filtrert for homozygote, nonsynonymous varianter med skadelige, mulig skade og ukjent effekt ved hjelp av SILE og Polyphen analyse. Denne falt ned på listen av varianter å 584.

De single nukleotid polymorfismer (SNPs) involverer gener som er kjent å forårsake insensitivitet til smerte ble deretter analysert., En potensielt betydelig variant ble identifisert på kromosom 2 i posisjon 167133579, en homozygote A/A-varianten (Figur 1(a)). Dette homozygote c. G2755T mutasjon i ekson 15 av SCN9A gen resulterer i en stopp-mutasjon, som forårsaker for tidlig trunkering av protein s. E919X. Dette SNP var reconfirmed ved forsterkning og Sanger er sekvensering (Figur 1(b)).,

– >


(a)

(b)


(a)
(b)

Figur 1

Bilde som viser den homozygote varianten på kromosom 2. (en) Bilde identifisere homozygote En/En mutasjon på kromosom 2 i posisjon 167133579 ved hjelp av DNA-nexus-plattformen. (b) Bilde som viser den homozygote c. G2755T mutasjon i ekson 15 av SCN9A genet følgende forsterkning og Sanger er sekvensering.

4., Diskusjon

SCN9A genet er uttrykt i alle sensoriske nevroner og er et viktig molekyl i behandling av perifer smerte. Dette genet koder en spenning-gating sodium kanal (Nav 1.7) som spiller en betydelig rolle i nociceptive signalering og både vinning og tap av funksjon mutasjoner har blitt rapportert. Interessant, avhengig av den spesifikke mutasjonen, er det en markert mangfold som følge av fenotypen. For eksempel gevinst av funksjon mutasjoner forårsaker arvelig erythromelalgia og paroksysmal ekstrem smerte lidelse som følger, er en autosomal dominant mønster av arv ., Mer nylig har det vært rapporter om mutasjoner som forårsaker anfall eller et lite fiber nevropati .

Studier på personer med CIP fra syv forskjellige populasjoner identifisert homozygote mutasjoner i SCN9A genet . Tap av funksjon mutasjoner i SCN9A genet fører til avbrudd av kodet natriumkanal Nav 1.7 protein, noe som resulterer i channelopathy-forbundet autosomal recessiv medfødt manglende følsomhet for smerte. Tjue-syv forskjellige SCN9A genmutasjoner har blitt rapportert i CIP pasienter så langt (Tabell 1)., Gitt de antatte konsekvensene av romanen endring i SCN9A genet i vår pasient, er det sannsynlig til å være en sykdom som produserer mutasjon og bringer det totale antall mutasjoner til tjue-åtte.,

Selv om det primære konsekvens av homozygote SCN9A mutasjon er fravær av smerte sensasjon, det er knyttet betingelser inkludert anosmia, selvskading som resulterer i muntlig og sifret lesjoner, flere skader på grunn av gjentatte traumer, brenne-relaterte skader, ortopedisk komplikasjoner som omfatter bein deformiteter fra ubehandlet brudd, osteomyelitt, og nevropatisk ledd senere i livet ., Selv om Charcot ‘s leddene er ofte rapportert hos pasienter med CIP, benete involvering av ryggraden, som vi har sett i vår pasient er sjeldne, men anosmia og Charcot’ s leddene nevnt i vår pasient er comorbidities som tidligere var rapportert knyttet til CIP .

Rutine EMG-studier av pasienter med CIP er vanligvis normal. I vår pasient, er det sannsynlig at avvik som oppdages på både nerve conduction studier og nål eksamen er sekundære til livmorhalskreft og lumbosacral ryggraden sykdom, felles deformiteter, og muskelsvinn forbundet med Charcot ‘ s leddene., Imidlertid, en sensorisk motor perifer nevropati er ikke ekskludert av denne undersøkelsen. Det er mulig at pasienten har en tilknyttet store fiber nevropati som kan være relatert til G2755T mutasjon, eller eventuelt til en annen som ikke er relatert etiologi. En mulig sammenheng mellom mutasjoner i SCN9A og en stor fiber nevropati kan støttes av genotype/fenotypen analyse i ytterligere pasienter med CIP.

studier av vår pasient utvider spekteret av mutasjoner som har blitt rapportert å forårsake denne lidelsen., I tillegg er vår analyse viser kraften av neste generasjons sekvensering som kan aktivere genetisk bekreftelse av en mistenkt diagnose av en sjelden lidelse.

interessekonflikter

forfatterne erklærer at det er ingen interessekonflikter vedrørende publikasjonen av denne typen.