Hemmeligheten sosiale liv av virus

Genetiker Rotem Sorek kunne se at hans bakterier var syk — så langt, så bra. Han hadde bevisst infisert dem med et virus for å teste om hver skrantende mikrobe soldiered på alene eller kommunisert med sine allierte for å bekjempe angrep.,

Men når han og hans team ved Weizmann Institute of Science i Rehovot, Israel, så inn i innholdet i sine kanner, de så noe helt uventet: bakterier var stille, og det var virus som ble chattering unna, og passerer notater til hverandre i en molekylær språk de bare kunne forstå. De var de bestemmer seg sammen når ut til å ligge lavt i verts-cellen og når til å replikere og brast ut, på jakt etter nye ofre.

Det var en tilfeldig oppdagelse som vil fundamentalt endre forskernes forståelse av hvordan virus oppfører seg.,

Virus som infiserer bakterier — spiky lollipop-lignende skapninger kjent som bakteriofager (eller fager) — har overvåking mekanismer som bringer dem intel om å holde seg sovende eller angrep, avhengig av tilgjengelighet av fersk ofre. Men forskere lenge tenkt disse prosessene var passiv, den fager syntes å bare lene deg tilbake og lytte i, venter for bakteriell nødsignaler å nå fever pitch før du tar handlingen.

Sorek og hans kolleger hadde funnet fager diskuterer sine valg., De innså at som en phage infiserer en celle, det frigjør en liten protein — et peptid bare seks aminosyrer lange — som fungerer som en melding til sine brødre: «jeg har tatt et offer». Som fager infisere flere celler, meldingen blir høyere, som signaliserer at infisert verter er i ferd med å bli mangelvare. Fager og deretter sette en stopper for lyse — prosessen med å kopiere og å bryte ut av sine verter — i stedet bor skjult i en svak stat kalt lysogeny1.

virus, viser det seg, var ikke avhengig av bakterielle stikkord til å gjøre sine beslutninger. De kontrollerte sin egen skjebne., «Dette funnet var en stor, viktig, revolusjonerende konsept i virologi, sier Wei Cheng, en strukturell microbiologist i Sichuan Universitet i Chengdu, Kina.

Sorek heter denne viral peptid ‘arbitrium’, etter det latinske ordet for avgjørelse. Det så ut til å fungere mye som kommunikasjons system som brukes av bakterier — quorum sensing — for å dele informasjon om celle tetthet og justere befolkningen tilsvarende. Men det var første gang noen hadde vist molekylær meldinger av denne typen virus., Og det montert inn en ny bilde av virus så mye mer sofistikert sosiale agenter enn forskerne hadde gitt dem kreditt for.

Virologists har lenge studert sine undersåtter i isolasjon, målretting celler med bare en enkelt viral partikkel. Men det er blitt stadig klarere at mange virus samarbeide, teaming opp til co-infisere verter og bryte ned antiviral immun forsvar.

implikasjonen er at forskere kan ha vært på vei om sine eksperimenter alle feil., «Det har rystet en av pilarene for virologi,» sier Sam Díaz-Muñoz, en evolusjonær biolog ved University of California, Davis.

Lære språket bak disse viral vekselsvirkningene kunne informere design av nye behandlinger for kreft og ekkel superinfections. Den sosiale predilections av virus selv bidra til å forklare hvordan de unngå bakteriell immunsystemet kjent som CRISPR. «Konseptuelt, det er veldig kraftig,» Díaz-Muñoz sier.,

samfunnsfag

Forskere første spionert virus mingling i 1940-årene, når separate eksperimenter ved biophysicist Max Delbrück og bakteriologen Alfred Hershey viste at to viral partikler kan samtidig invadere den samme cellen og bytte gener. Men ifølge Dale Kaiser, en molekylær genetiker ved Stanford University i California og en protesjé av Delbrück er, disse tidlige observasjoner var egentlig bare interessant for forskere som en eksperimentell metode — de tillater forskere å lage en krysning mellom to viral stammer. Relevansen til grunnleggende biologi var savnet.,

Det var ikke før 1999 at noen tok noen notis av det samarbeid som er oppnådd for virus selv. Det året, evolusjonære biologer Paul Turner, nå på Yale University i New Haven, Connecticut, og Lin Chao, nå ved University of California, San Diego, viste at fager spiller sin egen versjon av fangens dilemma strategi spill, som arbeider i partnerskap under visse omstendigheter, og opptrer i sin egen selv-interesser i others2.,

Andre eksempler på gunstige viral vekselsvirkningene følges, inkludert de som er involvert patogener ansvarlig for sykdommer som hepatitt, polio, meslinger og influensa. De tok ofte sted mellom forskjellige viral stammer som hadde en felles interesse i å øke sine egne kjønnsorganer sjanser., Men det molekylære grunnlag av de samarbeidende egenskaper — metoden for kommunikasjon — hadde i stor grad vært unnvikende. Og som Rafael Sanjuán, en evolusjonær genetiker ved Universitetet i Valencia i Spania, påpeker: «‘hvordan’ er veldig viktig her.»

det er grunnen til At arbitrium oppdagelsen var et stort skritt fremover for feltet.,

Nesten umiddelbart etter Sorek først beskrevet fenomenet, i 2017, fire uavhengige grupper — inkludert Cheng ‘ s og ett ledet av strukturelle biolog Alberto Marina på Biomedisinsk Institutt for Valencia i Spania — satt til å fungere som prøver å avsløre den molekylære basis av som arbitrium peptider er gjort, følte og reagerte på ved fager.

De tekniske detaljene, rapportert i fem papers3–7 i løpet av de siste ni månedene, bidro til å forklare nøyaktig hvordan den korte peptider Sorek oppdaget innflytelse viral beslutningsprosessen., For Marina, imidlertid, dette er bare starten på historien: han mistenker at kommunikasjonssystemet sannsynligvis har mange flere funksjoner.

Marina er mistanke hviler på en å finne i en av de papers6. Arbeide med José Penadés, en microbiologist ved University of Glasgow, STORBRITANNIA, Marina viste at reseptor for arbitrium i phage kan grensesnittet ikke bare med gener i den bakterien som hjelper virus til å reprodusere, men også med andre, urelaterte strekninger av DNA. Det betyr at virksomheten kan ikke være begrenset til, virus bo-eller-gå avgjørelse., Forskerne er nå undersøker om de phage er peptid språk endrer aktiviteten av viktige gener i sitt offer, også. «Hvis det er sant,» Marina sier: «dette vil gjøre bildet mye større og mer spennende.»

Utvider på sin egen første oppdagelse, Sorek har funnet arbitrium peptider dukker opp overalt. Hans team har nå funnet minst 15 forskjellige typer phage, alle som kan infisere jord mikrober og bruke noen slags kort peptid å communicate8. Spesielt, sier Sorek, «hver phage ser ut til å snakke på et annet språk, og bare forstår sine egne»., Viral chit-chat dermed synes å ha utviklet seg for å tillate kommunikasjon mellom nære slektninger.

Fager kan snakke bare til sin egen art, men de kan også lytte på andre språk. Molekylær biolog Bonnie Bassler og hennes graduate student Justin Silpe har funnet ut at virus kan bruke tolv-sensing kjemikalier utgitt av bakterier for å avgjøre når det er best å begynne å multiplisere — og murdering9. «Det fager er nysgjerrige, og de er å kapre vert informasjon for sine egne formål — i dette tilfellet, til å drepe verten,» Bassler forklarer.,

Dette molekylær snusing forekommer naturlig i fager som infiserer bakterien ansvarlig for kolera Vibrio cholerae. Men i sin lab ved Princeton University i New Jersey, Bassler og Silpe har konstruert ‘spy» fager som kan fange opp signaler som er unike for andre mikrober, inkludert Escherichia coli og Salmonella typhimurium, og utslette dem. Virus i effekt ble programmerbare assassins som kunne gjøres for å drepe noen av bakterie — på vilje og on demand.

For det større gode

Noen viral samarbeid ser ut til å randen av altruisme., To uavhengige grupper i fjor rapportert at noen fager handle uselvisk å overvinne viral mottiltak av Pseudomonas bacteria10,11.

lag — en-ledet av phage biologen Joe Bondy-Denomy ved University of California, San Francisco, den andre av CRISPR ekspert Edze Westra og virologist Stineke van Houte ved University of Exeter, UK — så som virus bombardert bakterier med spesialiserte proteiner som er utformet for å bryte ned celler’ CRISPR-basert immun forsvar. Den første bølgen av virus angrep celler, drepe seg selv, men også svekke bakterier., Den første bombingen banet vei for andre å erobre den mikrobielle fiende. «De fager måtte være der, og å dø, og produsere anti-CRISPRs før en annen phage kunne komme sammen og lykkes, sier Bondy-Denomy.

I å følge opp arbeidet, Westra og hans postdoc Anne Chevallereau vist hvor fager mangler disse anti-CRISPR proteiner kan utnytte samarbeidende tilbud av andre at do12. For å Westra, som viser potensielt vidtrekkende konsekvensene av altruistisk atferd blant virus. «Det er mange av emergent egenskaper ved befolkningen nivå,» sier han., «Det er svært viktig å holde økologi av disse fager i tankene.»

Disse eksempler på kommunikasjon og samarbeid i fager er sannsynligvis bare toppen av sosiale spyd, sier Lanying Zeng, en biophysicist ved Texas A&M University ‘ s Center for Phage Teknologi i College Station. «Dette er en helt uutforsket område.»Og det samme gjelder for virus som kan infisere andre celletyper — inkludert dyre-og humane celler — som sysselsetter noen sosiale triks av sine egne.,

Ta vesicular stomatitis virus (VSV), som hovedsakelig smitter husdyr, men kan føre til en influensalignende sykdom hos mennesker, også. Partikler av denne viral patogen undertrykke vert immunitet på en personlig pris, men en fordel for konsernet, som Sanjuán og hans kolleger har shown13. Ingen er sikker på ennå hvordan dette samarbeidsvillige skatteunndragelser skjer, men arbeidet fremhever hvor viktig altruisme kan være for å lykkes i VSV. Som kan hjelpe forskere med å slå virus i husdyr, og optimalisere det for bruk i vaksiner og therapeutics.,

Andre forekomster av kollektiv handling er utbredt blant sykdom som forårsaker virus. I poliovirus, for eksempel, flere genetisk forskjellige viral stammer kan clump sammen for å bytte genet produkter og forbedre sine menneske-celle-drapet potential14. Og to stammer av influensa — en som utmerker seg på cellen oppføring, den andre på celle exit — vokse bedre når opprettholdt i cellekultur sammen enn når holdes apart15.

Men i en reell setting, i nese vattpinneprøver fra folk med influensa, de to viral stammer ikke synes å coexist16., Jesse Bloom ved Fred Hutchinson Cancer Research Center, i Seattle, Washington, som ledet forskningen, mener det har å gjøre med noen særegenheter av influensa-viruset’ liv — befolkningen størrelse svinger så vilt at samarbeidende partikler har en liten sjanse for at de ikke henger sammen. For virus som ikke gjennomgå de typer overføring av flaskehalser, «samarbeid kan være mer sannsynlig å bli opprettholdt i den virkelige verden innstillinger», sier han.

det er akkurat Det microscopist Nihal Altan-Bonnet fant da hun studerte rotavirus overføring mellom mus unger., Rotavirus partikler kan reise sammen mellom celler i boble-som blemmer, deling av ressurser og gjemmer seg fra vertens immunforsvar. Og, Altan-Bonnet og hennes kolleger har vist, partikler bli mer smittsomme mus når de er inne i disse samarbeidende klynger enn når kommer det alone17.

Mange andre patogene virus — inkludert de som er ansvarlige for Zika, hepatitt, vannkopper, norovirus og forkjølelse — er nå kjent for å overføre seg selv gjennom disse blemmer, også.,

«Disse virusene er veldig sleipe, sier Altan-Bonnet, som leder Laboratoriet for Vert-Patogen Dynamics ved US National Heart, Lung, and Blood Institute i Bethesda, Maryland, usa. «Og vi må tenke på strategier som forstyrrer denne cooperativity og gruppering av virus.»

Det er, med mindre den destruktive kraften av virus kan brukes for godt., Flere grupper er testing fager som en behandling for bakterielle infeksjoner — og å vite mer om hvordan de kan kommunisere med hverandre kunne bidra til å avgrense slike terapier, som har en lang historie i medisin, men bare bare å begynne å bli manipulert for terapeutisk gevinst.

Engasjere phage

Siste måned, for eksempel, forskere beskrevet den første vellykkede kliniske bruken av genmodifiserte fager å takle en narkotika-resistente bakterier infection18. For infeksjoner som dette, selvfølgelig, den ideelle løsningen er å bruke virus til å utslette bakterier helt., Men for forhold som er preget av en mikrobiell ubalanse, som akne, enkelte typer kreft og inflammatorisk tarmsykdom (crohns sykdom, kan det være bedre å distribuere en phage som kan bidra til å gjenopprette balansen uten en all-out angrep.

Og for de mer subtile programmer, for å vite nøyaktig hvordan virus kommunisere «kan være veldig nyttig for å hjelpe oss til å konstruere fager som kunne brukes for behandling av sykdom», sier Karen Maxwell, en phage biolog ved Universitetet i Toronto i Canada. Å trykke inn den arbitrium systemet vil dermed kunne føre til mer føyelig, eller til og med snus, behandlinger.,

Lære å snakke virus kan gi en annen form for terapeutisk nytte, også. «Dette kan være et tillegg til syntetisk biologi toolkit til å hjelpe finjustere konstruert bakterielle genet uttrykk,» sier Christopher Alteri, en microbiologist ved University of Michigan i Dearborn.

Sorek, for eksempel, har tatt arbitrium peptider ut av sitt naturlige habitat i phage og koblet dem til andre organismer, der de opptrer som dimmer brytere som ringer opp eller fukt genet aktivitet., I upublisert arbeid, han og hans graduate student Zohar Erez satt inn arbitrium maskiner inn i bakterien Bacillus subtilis, som tillater dem å manipulere flere av sine gener på vilje. Det konstruert mikrober kan en dag bli brukt, for eksempel til å levere legemidler i presis doser eller til bestemte steder.,

Hva er mer, notater Sorek, hvis arbitrium-lignende systemer slå ut til å være bevart i menneskelig virus — patogener som HIV og herpes simplex virus, som også fager, tilbringe deler av sitt liv gjemmer seg i celler — så enhver kommunikasjon molekyl som ber viral dvalen «blir umiddelbart et stoff».

Hver vitenskapelig prosjekt som vedvarer får en ‘-ology’, og studiet av sosialt virus er ikke annerledes., For to år siden, Díaz-Muñoz, Sanjuán og evolusjonær biolog Stu Vest fra University of Oxford, STORBRITANNIA, coined19 et nytt begrep — sociovirology — for å gi et rammeverk for sin linje av forskning. American Society for Microbiology, være vertskap for tidenes første workshop som er dedikert til temaet på sitt årlige møte denne måneden i San Francisco. «Det er en idé hvis tid er kommet,» Díaz-Muñoz sier.,

I sociovirology, han ser mange paralleller med den gradvise aksept av tilsvarende gruppe atferd blant bakterier i år tidligere: det var ikke før forskere pekt på kjemikalier er involvert i quorum sensing og sette et navn til den prosessen som de fleste microbiologists betalt fenomenet noen oppmerksomhet.

«Det er ikke i bevisstheten,» Díaz-Muñoz sier. Men som med alle ting sosiale og virale, meldingen sprer seg.