– Forhold Mellom Serum Fosfat Nivå og Kardiovaskulær Hendelse Pris hos Mennesker Med Koronar Sykdom

Fosfor er viktig for flere og ulike biologiske funksjoner, inkludert signal transduksjon, mineral metabolisme og energi exchange., Selv om >80% av den totale kroppen fosfor er lagret i bein og tenner, intracellulære fosfor finnes i form av organiske forbindelser som adenosin trifosfat og som gratis anioner som H2PO4−, som ofte referert til som fosfat. Serum fosfor først og fremst oppstår i form av uorganisk fosfat, som er opprettholdt i den fysiologiske utvalg av reguleringen av kosttilskudd absorpsjon, bendannelse, og renal utskillelse, samt equilibration med intracellulære butikker.,1-4

Det har vært betydelig interesse nylig i forholdet mellom øke serum fosfat nivåer og ugunstig kardiovaskulære utfall.5 Men tilgjengelige studier har undersøkt sammenhengen mellom fosfat og kretsløpssystem utfall i utbredt pasienter med nedsatt nyrefunksjon, mange av dem hadde overt hyperphosphatemia og unormal serum kalsium nivåer som følge av sekundære hyperparathyroidism.,6-9 Gitt den biologiske betydningen av fosfor, er det rimelig å anta at høyere nivåer av serum-fosfat kan også være forbundet med negative utfall selv i fravær av nyresykdom og hyperphosphatemia.

Vi testet hypotesen om at høyere serum fosfat nivåer var assosiert med risiko for alle-gi dødelighet og alvorlige kardiovaskulære utfall i en populasjon av deltakere med koronar sykdom, de aller fleste av dem ikke har overt hyperphosphatemia.,

Metoder

Studerer Design og Pasienter

Dette innlegget hoc-analyser av data fra en tidligere gjennomført randomisert studie ble godkjent av institusjonell gjennomgang bord ved University of Alberta. Kolesterol Og Tilbakevendende Hendelser (OMSORG) studie, en randomisert studie av pravastatin versus placebo i 4159 personer med hyperlipidemi og en historie med hjerteinfarkt,10 har blitt beskrevet i detalj andre steder.,11 Kort, menn og postmenopausale kvinner var kvalifisert hvis de hadde hatt en akutte myocardial infarction mellom 3 og 20 måneder før randomisering, var 21 til 75 år, og hadde low-density lipoprotein kolesterol nivåer av 115 174 mg/dL (3.0 4.5 mmol/L), fastende glukose nivåer av ≤220 mg/dL (12.2 mmol/L), left ventricular ejection fraksjoner av ≥25%, og ingen symptomatisk hjertesvikt., Etter lagdelingen i henhold til kliniske center, kvalifisert og samtykker deltakerne ble tildelt av datamaskin-generert tilfeldig rekkefølge i en dobbel-blindet mote til å få enten 40 mg pravastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) en gang daglig eller placebo. Behandling fordelingen var skjult med en sentral vedlikeholdt kode.

Måling av Serum-Fosfat-og nyrefunksjon

Baseline fosfat nivåene ble målt i faste deltakere med en ammonium molybdate analysen på Olympus AU1000 auto-analyzer (normale området, som ligger 2,5 til 4,5 mg/dL)., Baseline serum fosfat ble ansett som en kontinuerlig variabel, og i kategorier (<2.5, 2.5 til 3.4, 3.5 3.9, og ≥4 mg/dL). Vi estimert glomerular filtration rate (GFR) ved hjelp av følgende ligning: 186×SCr−1.154×alder (i år)-0.203×1.210 (hvis svart)×0.742 (om kvinne), hvor SCr er serum kreatinin (i mg/dL). Denne formelen har vist seg å ha god avtale med iothalamate måling av GFR.12 Deltakere med GFR <60 mL/min/1.73 m2 kroppsoverflaten området ble vurdert til å ha kronisk nyresykdom per nyere retningslinjer.,12 I sensitivitetsanalyser, brukte vi Cockcroft-Gault equation13 eller serum kreatinin som alternative estimater av nyrefunksjon. Proteinuri ble definert av spor eller større protein på peilepinnen urinalysis. Fosfat og andre biokjemiske og hematological parametre ble målt ved baseline og årlig under oppfølging.

Studere Utfall

Den primære resultatet for denne analysen var all-cause mortality., Vi har også vurdert flere sekundære utfall, inkludert utvikling av symptomatisk hjertesvikt, alvorlig eller nonfatal myocardial infarction, og iskemisk eller nonischemic hjerneslag og kompositt død av koronar hjertesykdom (inkludert dødelige hjerteinfarkt, enten konkret eller sannsynlig, plutselig død, død i løpet av en koronar intervensjon, og døden fra andre coronary årsaker), eller nonfatal myocardial infarction bekreftet av serum kreatin kinase målinger., Dødsfall ble gjennomgått av resultatene komiteen uten kunnskap om den enkeltes behandling oppdrag eller laboratorium verdier.

Statistiske Analyser

Vi brukt χ2-tester eller 1-way ANOVA for å teste for forskjeller i kategoriske eller kontinuerlig faktorene, henholdsvis mellom ulike kategorier av serum-fosfat. Multivariat lineær regresjon ble brukt til å bestemme faktorer som er forbundet med baseline serum fosfat nivåer. Vi brukte Cox proporsjonal farer modeller for å undersøke sammenhengen mellom serum fosfat nivåer og klinisk utfall., Bakover og forover trinnvis utvalg teknikker fått lignende resultater, og variablene som var signifikante på P<0.2 nivå under bakover trinnvis utvalget ble inkludert i den endelige modellen for forholdet mellom fosfat og alle-det føre til død.,tillegg til alder, rase, kjønn, baseline variabler vurdert for inkludering i den multivariate modellen skulle røyke status, alkohol bruk; diabetiker status, bruk av β-adrenerge blokkere, tiaziddiuretika, aspirin, og pravastatin; GFR; systolisk og diastolisk blod press; hemoglobin; serum kalsium; serum albumin; midje-til-hip omkrets ratio; body mass index; venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon; fastende serum glukose, fastende serum triglyserider; low-density lipoprotein kolesterol; high-density lipoprotein kolesterol; total kolesterol; og landet behandling (Usa og Canada)., Det samme covariates for alle-det føre til død modellen ble brukt til å justere modeller å undersøke forholdet mellom fosfat og andre kliniske utfall. Justert overlevelse kurver ble produsert for disse endelige modeller med gjennomsnittet av covariates metode.14 I sensitivitetsanalyser, ekstra variabler som var uavhengig assosiert med serum fosfat nivåer i det aktuelle datasett eller var sannsynlig å være forbundet med risiko for kliniske resultatene ble tvunget inn i modellene., Vi har fastslått at den er proporsjonal-fare forutsetningen var fornøyd med å undersøke tomter log-negative-logg av i-gruppe survivorship funksjoner versus log-tid, og ved å sammenligne Kaplan-Meier (observert) med Cox (forventet) overlevelse kurver. Verdiene er presentert som gjennomsnitt±SD-eller prosenter; 95% konfidensintervaller (CIs) er tilgjengelig når det er hensiktsmessig, og all sannsynlighet verdier er 2-sidig. Analyser ble utført med Stata 8 SE programvare.,

Resultater

Baseline Karakteristika

Av 4159 VARE deltakere, 4127 hadde serum fosfat målt ved baseline og var kvalifisert for denne analysen. Den demografiske kjennetegn ved disse gjenværende deltakerne er vist i Tabell 1. Serum fosfat varierte fra 1,6 til 9,3 mg/dL (median, 3.3; interkvartil avstand, 3.0 3.6; betyr, 3.3±0,5 mg/dL), og 5,8% hadde serum fosfat nivåer utenfor normal rekkevidde på 2,5 til 4,5 mg/dL (hyperphosphatemia i 24 av 4127, hypophosphatemia i 215 av 4127). Median varighet av oppfølgingen var 59.7 måneder.,

Faktorer som er Forbundet Med Høyere Serum Fosfat Nivåer

Baseline karakteristikker av deltagerne er vist i Tabell 1. Faktorer som var uavhengig assosiert med serum fosfat nivå er vist i Tabell 2. Totalt sett var det en direkte sammenheng mellom GFR og serum fosfat nivåer, men stratifiserte analyser viste at serum fosfat var omvendt korrelert med nyre funksjon ved baseline GFR var <60 mL/min/1.73 m2 og direkte korrelert med nyre funksjon ved baseline GFR var ≥60 mL/min/1.73 m2., Imidlertid mener nyrefunksjon var kvalitativt lik i alle 4 kategorier av baseline serum fosfat. For eksempel, bety GFR var 68.2 mL/min/1.73 m2 i fag med serum fosfat <2,5 mg/dL og 72.8 mL/min/1.73 m2 i de med serum fosfat ≥4 mg/dL. I tillegg mener serum fosfat nivåer var lik hos personer med og uten baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 (3.3±0.5 versus 3.3±0,5 mg/dL; P>0.9).,

sammenheng Mellom Serum Fosfat Nivå, og Alle-det Føre til Død

En betydelig foreningen ble observert mellom baseline serum fosfat nivå og alder, rase-og sex-justert risikoen for alle-det føre til død (hazard ratio per 1 mg/dL, 1.27; 95% CI, 1.02 til 1.58; P=0.03, Tabell 3). Når deltakerne ble delt inn i 4 kategorier basert på deres baseline fosfat nivå (<2.5, 2.5 til 3.4, 3.5 3.9, og ≥4 mg/dL), en gradert forhold mellom fosfat og død ble observert etter justering for alder, rase og kjønn (P for trend=0.,01; Tabell 3). For eksempel, etter justering for alder, rase, kjønn, deltakere med serum fosfat ≥4 mg/dL hadde en HR for død av 1.42 (95% CI, 0.97 å 2.07) sammenlignet med de med serum fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL. Videre justering for faktorer uavhengig assosiert med dødelighet ved hjelp av stegvis multivariate analysen ikke vesentlig påvirker gradert forhold mellom fosfat og risiko for død (P for trend=0.03). Fullt justert risikoen for dødelighet i den høyeste kategorien av fosfat var til 1,32 (95% CI, 0.90-til-1.,94) sammenlignet med referent gruppe (Tabell 3 og Figur 1). Resultatene var tilsvarende når personer med baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 ble utelukket, og når serum kreatinin eller Cockcroft-Gault ligningen ble brukt for å estimere nyrefunksjon (data ikke vist). I tillegg, når estimert GFR var inkludert i statistiske modeller, verken justering for eller lagdelingen på tilstedeværelse/fravær av baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 påvirket våre resultater (data ikke vist).,

sammenheng Mellom Serum Fosfat Nivå og Nye Congestive Heart Failure

Lignende funn ble registrert ved utvikling av nye symptomatisk hjertesvikt ble vurdert., Høyere nivåer av serum-fosfat var assosiert med en økt risiko for nye hjertesvikt etter justering for alder, kjønn og rase (P for trend=0.02, Tabell 3) og i modell (P for trend=0.03; Tabell 3). Deltakere med serum fosfat ≥4 mg/dL hadde en justert HR for å utvikle hjertesvikt av 1.43 (95% CI, 0.95 å 2.14) sammenlignet med de med serum fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL.,

sammenheng Mellom Serum Fosfat Nivå og Kardiovaskulære Hendelser

Etter full justering, høyere nivåer av baseline serum fosfat var signifikant forbundet med kompositt utfallet av dødelig eller nonfatal myocardial infarction (P for trend=0.03). Deltakere med serum fosfat ≥4 mg/dL hadde en fullt justert HR for å oppleve myocardial infarction på 1,50 (95% CI, 1.05 å 2.16) sammenlignet med de med serum fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL., Baseline serum fosfat var også uavhengig forbundet med risiko for koronar død eller nonfatal myocardial infarction (P for trend=0.03; Tabell 3). Deltakere med serum fosfat ≥4 mg/dL hadde en fullt justert HR for å oppleve kompositt utfallet av koronar død eller nonfatal myocardial infarction av til 1,32 (95% CI, 0.95 til 1.84) sammenlignet med de med serum fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL. Risikoen for slag var ikke signifikant økt i deltakere med serum fosfat ≥4 mg/dL sammenlignet med de med serum fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL (justert HR, 0.93; 95% CI, 0.,46-1.85).

En gradert foreningen ble observert mellom baseline nivå av serum-fosfat og justert for risiko for all-cause mortality, utvikling av hjertesvikt eller alvorlig eller nonfatal myocardial infarction, og den sammensatte utfallet av dødelig koronar sykdom eller nonfatal myocardial infarction (alle P for trend=0.03; Figur 1 og Figur 2). Det var ingen signifikant sammenheng mellom baseline serum fosfat nivå og risikoen for hjerneslag (P for trend=0.27).

forholdet mellom baseline kalsium-fosfat-ion-produkt-og ugunstig kliniske resultatene ble testet ved å sette et kryss-produkt samhandling sikt inn Cox-modeller., Samspillet var begrepet nonsignificant i alle modeller, noe som tyder på at kalsium-fosfat produktet ikke var uavhengig assosiert med noen av de negative utfall.

sensitivitetsanalyser

I sensitivitetsanalyser, vi justert for ekstra baseline faktorer funnet å være assosiert med serum fosfat nivåer i gjeldende data set (bruk av alkohol, land av behandlingen, bruk av β-adrenerge blokkere, systolisk blodtrykk)., Disse egenskapene ble tvunget inn i den justerte modellen som er presentert ovenfor, men gjorde ikke nevneverdig påvirker sammenhengen mellom høyere nivåer av serum fosfat og økt risiko for død (P for trend=0.047), nye hjertesvikt (P for trend=0.02), alvorlig eller nonfatal myocardial infarction (P for trend=0.04), sammensatt av dødelig koronar sykdom eller nonfatal myocardial infarction (P for trend=0.04), eller hjerneslag (P for trend=0.33).,

til Slutt, vi tvunget andre variabler som kan tenkes å være assosiert med enten eksponering eller utfallet (baseline vanndrivende bruk, pravastatin bruk, serum kalsium, og proteinuri) i den justerte modellen; de gjorde ikke nevneverdig påvirker resultater (data ikke vist).,

Diskusjon

Vi fant en gradert, uavhengig forening mellom baseline fastende serum fosfat nivå og risikoen for alle-det føre til død, utvikling av nye hjertesvikt, og koronare hendelser i denne populasjonen av individer med tidligere hjerteinfarkt, de fleste av dem hadde serum fosfat nivåer innenfor normalområdet., Sammenlignet med modeller med justering bare for alder, rase, kjønn, ekstra justering for potensielle confounders (inkludert medisinering bruk og venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon) litt svekket, men ikke avskaffe sammenheng mellom serum fosfat og negative utfall.

Vi identifisert flere egenskaper som var signifikant assosiert med høyere serum fosfat nivåer, inkludert kvinnelige sex, svarte rase, diabetiker status, høyere nivåer av serum albumin, lavere nivåer av hemoglobin, og nåværende røykere., Bruk av β-adrenerge blokkere og høyere nivåer av alkohol var også forbundet med høyere serum fosfat nivåer, selv om omfanget av økningen var liten. Forholdet mellom nyrefunksjon og serum fosfat var kompleks; som andre, fant vi ut at lavere nivåer av estimert GFR var forbundet med noe høyere nivåer av serum-fosfat når nyrefunksjonen ble svekket.15 Men hos personer med normal nyrefunksjon, serum fosfat økte svakt med økende GFR, og de fleste deltakerne i vår studie hadde normal eller nesten normal nyrefunksjon.,

til Tross for viktigheten av fosfat for ulike cellulære og fysiologiske funksjoner, litt informasjon som beskriver forholdet mellom serum fosfat og klinisk utfall. Flere nyere studier viser at høyere nivåer av fosfat er assosiert med en økt risiko for alle-årsak og kardiovaskulær død når nyrefunksjonen er svekket, spesielt hos personer med end-stage renal disease.,6-9 Vaskulær forkalkning har vært postulert som bindeledd mellom hyperphosphatemia og ugunstig utfall i innstillingen av nyresykdom, kanskje fremskyndet av unormal kalsium nivåer og hyperparathyroidism.5,16 Imidlertid, i motsetning til deltakerne i den foreliggende trial (bare 5.2% av dem som hadde hyperphosphatemia ved baseline), mange av fagene i disse tidligere studier hadde overt hyperphosphatemia eller fikk medisiner som kan ha påvirket sammenhengen mellom serum fosfat og utfall., Vår kunnskap den foreliggende studien er den første til å undersøke forholdet mellom serum fosfat og kliniske resultater for deltakere med generelt normal nyrefunksjon.

Den potensielle mekanismer for sammenhengen mellom serum fosfat nivåer og ugunstig utfall i den foreliggende studien er uklart. Høyere nivåer av serum-fosfat kan identifisere pasienter med sekundær hyperparathyroidism, som har vært forbundet med bivirkninger kardiovaskulære utfall, spesielt når nyrefunksjonen er svekket.,7,17 Imidlertid, sekundær hyperparathyroidism ville ha vært uvanlig i seg deltakere gitt sin relativt bevart nyrefunksjon, og primary hyperparathyroidism forventes å redusere serum fosfat nivåer. Selv om vi ikke har data på parathyroid hormon nivåer, vi kontrollerte for estimert GFR og for andre faktorer som kan være forbundet med hyperparathyroidism som serum kalsium og albumin.,

Nivåer av 25-hydroxyvitamin D og calcitriol er redusert i hjertesvikt, i forbindelse med økt serum fosfat, men tilsynelatende normal serum kalsium, etter korrigering for serum-albumin.18-20 Denne lave vitamin D-status er en hypotese om å påvirke hjertets kontraktilitet gjennom virkninger på intracellulære kalsium og fosfat levels20 og har vært knyttet til en beskjeden økning i risiko for hjerteinfarkt i befolkningen generelt.,21 Selv om OMSORG deltakerne var fri av symptomatisk hjertesvikt ved baseline, vi spekulerer i at høyere serum nivåer av fosfat kan være en markør for lav vitamin D-status og subklinisk myocardial dysfunction. Denne hypotesen støttes av data som viser at kosthold-indusert reduksjon i serum fosfat nivåer føre til økt calcitriol nivåer i friske menn.22,23 Fordi ingen informasjon på 25-hydroxyvitamin D eller calcitriol nivåer som var tilgjengelig for oss, men denne hypotesen krever videre studier., En endelig vurdering er at høyere serum fosfat nivåer kan tyde på nedsatt nyrefunksjon, selv etter justering for estimert GFR, og at alvorlighetsgraden av nyresykdom snarere enn fosfat nivåer per se kan kontoen for den åpenbare sammenhengen mellom høyere serum fosfat og ugunstig kliniske utfall.24 brukte Vi en ligning basert på serum kreatinin for å estimere nyrefunksjon som er anbefalt av authorities12, men likevel har noen begrensninger.,25,26 Selv om vi ikke utføre en gull-standarden for måling av GFR som iothalamate klaring, våre resultater var lik når alternative indekser av nyrefunksjon ble brukt, og etter eksklusjon av de med tegn på nedsatt GFR ved baseline, noe som gjør det mindre sannsynlig at våre funn ble gjort til skamme av tilstedeværelsen av nedsatt nyrefunksjon.

Styrker vår studie omfatter relativt store størrelse og bruk av et sentralt laboratorium for alle biokjemiske målinger., I tillegg, laboratorium målinger ble gjort i fag i fastende tilstand, noe som trolig har redusert variasjon i serum fosfat nivåer mellom deltakerne.27 til Slutt, utfall ble konstatert i henhold til forhåndsdefinerte kriterier av personer som ikke var klar over serum fosfat nivåer. Men vår studie har også noen begrensninger som bør vurderes. For det første, fordi dette var en post hoc observasjonelle analyse, kan vi ikke utelukke muligheten for gjenværende forvirrende., Men hypotesen om at serum fosfat nivåer ville være forbundet med negative utfall var formulert før analysene ble startet, og reduserer risikoen for falske konklusjoner. I tillegg har vi justert for flere potensielle confounders, inkludert kjennetegn forbundet med serum fosfat nivåer i det aktuelle datasettet. For det andre, denne analysen dreier seg om en velger befolkningen av personer med tidligere hjerteinfarkt som var kvalifisert for en randomisert studie og kan derfor ikke være representative for den generelle befolkningen., Flere studier bør gjøres for å bekrefte at sammenhengen mellom fosfat og negative utfall finnes i andre bestander. Tredje, kan vi ikke utelukke muligheten for at våre funn ble påvirket av inntak av fosfat og dermed at kostvaner kan forvirre sammenhengen mellom fosfat og negative utfall. Fjerde, antall deltakere og resultater i noen strata (spesielt de med serum fosfat <2,5 mg/dL) var små, og noen sannsynlighet verdier var marginale statistisk signifikans., Den lille antall fag med nivåer av serum fosfat i de laveste og høyeste kategorier trolig bidratt til nonsignificant forhold mellom serum fosfat (som en kontinuerlig variabel) og utfallet, fordi tester for trenden var betydelig når fosfat ble behandlet som en kategorisk variabel. Til slutt, selv om vi ikke har ionisert kalsium nivåer, samtidig justering for serum kalsium og albumin ikke påvirke våre resultater, noe som tyder på at nivåene av ionisert kalsium er usannsynlig å være en viktig confounder av forholdet mellom serum fosfat og klinisk utfall.,

I konklusjonen, fant vi en gradert uavhengige forhold mellom høyere nivåer av serum fosfat og risikoen for hjertesvikt, kardiovaskulære hendelser, og alle-forårsake død hos personer med tidligere hjerteinfarkt, de fleste av dem hadde serum fosfat nivåer og nyrefunksjon innenfor normalområdet. Gitt klar tilgjengelighet og lave kostnader av serum-fosfat-analyser, dette funnet kan vise seg å være klinisk nyttig., Videre studier er nødvendig for å finne forklaring på sammenhengen mellom fosfat og ugunstig kliniske resultater og for å bekrefte at dette forhold er til stede i andre populasjoner.

Fotnoter