Diskusjon
De tilfeller ble samlet inn ved hjelp av flere ascertainment. Det var bare en regional genetikk tjeneste hvor det ikke var mulig å samle inn data fra enten klinisk eller laboratorium, selv om sakene fra dette området ble samlet inn gjennom andre kilder. Som et resultat, mener vi å ha oppnådd en høy ascertainment, selv om det er flere potensielle kilder til skjevhet knyttet til studiet design og innsamling av tilfellene.,
for det Første, den retrospektiv samling av data resulterer i en uunngåelig under-ascertainment av eldre saker i studien, spesielt de som er døde og er ikke lenger under omsorg av klinisk genetikk tjenester. Mange laboratorier flyttet på datamaskinen database-systemer i slutten av 1980-tallet til tidlig på 1990-tallet eller har endret systemer i de siste 10 årene. Dette kan føre til vanskeligheter med å gjenopprette gamle plater og mengden av data som går tapt varierer mellom sentrene. Dette vil være ansvarlig for deler av den økende ascertainment over tid sett i fig 1.,
for det Andre, eldre tilfeller var mer sannsynlig å ha unbanded karyotypes. Uten stoppunkter, disse tilfeller ikke kunne være tilordnet til store eller små sletting gruppe, og slik at de ikke ble inkludert i denne delen av analysen. Dette problemet ble overvunnet i noen tilfeller av en parallell klinisk studie hvor deltakerne måtte gjenta kromosom analyse i Nord Trent Cytogenetics Laboratorium. Dette karyotype gitt en mer presis stoppunkt i 12/47 tilfeller, men også endret stoppunkt i 19/47 tilfeller, selv om bare åtte av disse flyttet fra en sletting størrelse gruppe til en annen.,
samt skjevheter introdusert ved studiet design, vil det ha vært sant endringer i klinisk ascertainment og dødelighet over tid. Forbedringer i kromosom analyse og bruk av FISK har aktivert påvisning av barn med små eller submicroscopic slettinger. Vi forventer at dette vil gi økt antall diagnoser, både i ettertid, og snart etter fødselen, og andelen av barn med små slettinger., Fig 2 viser at mens det har vært en jevn økning i relativ fødsel forekomst, antall tilfeller diagnostisert per år økt kraftig på 1990-tallet. Det er ikke mulig å utlede antall virkelig submicroscopic slettinger fra karyotype rapporter siden FISKEN ofte brukt for å bekrefte en diagnose, selv når sletting er cytogenetically synlig, men bruk av denne nye teknologien har helt klart hatt innvirkning på antall små slettinger diagnostisert., Det har også vært en økning i antall distale slettinger, og gjenspeiler økende bevissthet om fenotypen, bruk av genetiske tjenester, og forbedringer i cytogenetic oppløsning. Til tross for mange retrospektive diagnoser, barn med små slettinger en tendens til å være yngre enn de med store slettinger. Den samlede risiko for død i små og store sletting grupper ble justert for alder til å ta dette konfunderende faktor i betraktning.
I tillegg tilfeller med distale slettinger er mer sannsynlig å bli diagnostisert enn små slettinger., Dette er hovedsakelig fordi de er lett identifiseres på rutine cytogenetic analyse. To nyere studier har funnet at barn med store slettinger er mer sannsynlig å ha store medfødte misdannelser som kan ytterligere øke ascertainment i disse tilfellene.,1011 Mens det kan virke som død og en resulterende necropsy vil øke sannsynligheten for diagnose i tilfeller med store slettinger, små antall diagnoser gjort mer enn ett år etter fødselen i den kohorten som hadde dødd (2/37, 5%) sammenlignet med live-kohorten (23/96, 24%) indikerer at i noen tilfeller kan dø før en diagnose er nådd. Dette vil i noen grad redusere relativ bias mot diagnostisering av store slettinger.,
Omvendt, barn med små eller submicroscopic slettinger er mindre sannsynlighet for å bli diagnostisert siden deres slettinger kan ikke påvises i fravær av klinisk mistanke. Klinikere kan mislykkes i å anerkjenne den mildere fenotype som kan være forbundet med disse slettinger, som opprinnelig ble beskrevet som Pitt-Rogers-Danks syndrom. Som denne studien viser at barn med små slettinger har en lavere dødelighet, vil dette resultere i en overestimation av den sanne dødelighet.
til Slutt, fagene i studiet reflekterer medisinsk behandling i løpet av de siste 35 årene som har endret seg dramatisk., Vi forventer en sann forbedring i sykelighet og dødelighet som et resultat, med de yngste barna mest nøyaktig gjenspeiler gjeldende overlevelse. Med dette i tankene, har andelen av barn som er født mellom 1989 og 1998 som har dødd, ble beregnet (29.1%) og er faktisk lik den totale kohorten (27.8%), selv om dette i del reflekterer den økte ascertainment over denne perioden., Det er mulig at utviklingen i prenatal gjenkjenning av flere medfødte misdannelser og kvaliteten av prenatal kromosom analyse kan ha ført til en reduksjon i antall levendefødte med flere medfødte misdannelser eller store kromosom slettinger, men vi ville forvente virkningen av dette på dødeligheten for å være liten.
Dette er den første store undersøkelsen av denne typen for WHS og som et resultat gir en mer nøyaktig beregning av minimum fødsel forekomst enn det som har vært tilgjengelig (ca 1 i 96 000)., Dette tallet vil være et undervurdere av den sanne insidensen, gitt at det ikke er mulig å oppnå fullstendig ascertainment av nydiagnostiserte tilfeller og i noen tilfeller vil forbli udiagnostisert av de grunner som er drøftet.
Selv om denne studien viser en bedring i dødeligheten i de to første årene av livet fra 34%4 21%, i løpet av de siste 24 år, mer vesentlige endringer er sett når sletting størrelse er tatt hensyn til. Disse resultatene viser at barn med store slettinger har en høy samlet risiko for død sammenlignet med barn med små slettinger (51.5% v 9.,7%), og dette er bekreftet ved en alder justert odds ratio på 5,7 (95% CI=1.7-19.9).
overlevelse kurver viser at etter fylte to år, antall dødsfall som faller dramatisk. Barn som nå 2 år har levd gjennom denne perioden av høy risiko, og vil ha en betydelig forbedret outlook. Den høye spedbarnsdødeligheten (17%) er ikke overraskende, da de mest vanligste årsakene til død er vurdert. I 17/32 (53.1%) tilfeller, døden var et resultat av medfødte misdannelser, fødsel anoxia, eller uttak av neonatal intensive care støtte etter diagnose., I tillegg, disse barna er utsatt for alvorlige luftveier infeksjoner i tidlig barndom. Av barna som døde som en følge av luftveier infeksjoner, 5/7 var under en alder av 2 år. Ingen av de overlevende barna hadde et stoppunkt mer proksimalt enn p15, noe som tyder på at større slettinger er uforenlig med liv.
Det er ikke mulig å identifisere årsaken til den høye samlede risiko for død i store sletting saker fra denne studien. Nyere studier har imidlertid funnet at barn med store slettinger er mer sannsynlig å ha store medfødte misdannelser., Disse ikke bare har en betydelig sykelighet og dødelighet i sin egen rett, men også øke fagets mottakelighet for infeksjon. Dette ville støtte forslaget om at WHS i et eksempel på en sann sammenhengende genet sletting syndrom, alternativ teori blir hemizygosity eller mutasjoner i en enkelt gen.2627
overlevelse kurver for de novo sletting saker og translocations tyder på at overlevelsen er dårligere i translocations, som kan være på grunn av effekten av coexisting trisomi., Forskjellen mellom de to overlevelse kurvene var ikke statistisk signifikant, så det er ikke mulig å trekke noen klinisk nyttige konklusjoner ut fra disse observasjonene.
Data om forventet levealder og dødsårsaken er viktig for klinikere og familier. De ofte utgjør en del av den informasjonen som gis til foreldre når barnet er først diagnostisert med en kromosom lidelse. En prediksjon av dårlig levealder kan påvirke beslutninger om metoden og også bånd mellom foreldre og barn., Det er ønskelig at denne informasjonen skal være oppdatert og omfattende, men dette er ofte vanskelig i sjeldne tilstander. Denne informasjonen vil tjene som en nyttig guide til klinikere når man diskuterer forventet levealder med foreldre. Det vil gjøre det mulig for en lege å være mer optimistisk om barnets levetid dersom de har en liten sletting og ingen store medfødte misdannelser. Det bør derfor være brukt i forbindelse med en vurdering av barnets kliniske status, inkludert hjerte-og nyre-undersøkelser der det er klinisk indisert.