概要
エプスタインバーウイルス感染は、感染の最終結果 ウイルスは、感染したB、T、またはNK細胞の異常な増殖につながる人生の後半に再活性化することができます。, ここに、我々は、抗腫瘍壊死因子（TNF）ゴリムマブの開始後に大規模な脾腫、汎血球減少症、および二本鎖デオキシリボ核酸（dsDNA）に対する抗体の陽性を提示した血清陰性関節リウマチと71歳の女性を報告します。 Ｅｂｖ関連リンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）の診断は，形成形質ＥＢＶウイルス量の上昇によって示された。 抗TNFの撤退および抗CD20抗体リツキシマブによる治療は、臨床的異常を元に戻すことができた。, ＥＢＶ関連Ｌｐｄは、インフリキシマブのような他の抗ＴＮＦ剤の開始後に記載されているが、ゴリムマブ関連ＥＢＶ ＬＰＤの報告は文献に見出されない。 この発生のメカニズムは明確ではないが、これらはウイルス潜伏表現型に特異的なウイルスタンパク質のパネルの発現を伴うことが知られている。
1. はじめに
エプスタイン-バーウイルス（EBV）は、人口の90％以上に勝つガンマ-ヘルペスウイルスです。 一次感染は最も一般的に無症候性であり、成人期に後に現れることがある。, B細胞はCD21+細胞に対するその向性のためにEBVの主な標的であるが、ウイルスはT細胞、NK細胞、およびそれほど頻繁ではない上皮細胞にも感染することができる。 ウイルスはこれらのセルに休止状態に残り、不完全に理解されるメカニズムによって成人期に後で再活性化するかもしれませ 抗腫よう壊死因子（ＴＮＦ）ゴリムマブによる治療開始により引き起こされる関節リウマチ患者におけるバイクローナルリンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）として提示されるＥＢＶ再活性化の発生について報告した。
2., ケースプレゼンテーション
71歳の女性は、左腹痛、疲労、食欲不振、早期満腹感、および低悪性度の発熱のために私たちの救急部門に提示しました。 抗クトルリン化ペプチド抗体（ＡＣＰＡ）およびリウマチ因子（ＲＦ）陰性を伴う炎症性関節炎の存在により血清陰性関節リウマチ（ＲＡ）と診断した。 彼女の炎症症状は、最初はエタネルセプトで制御されたが、薬は慢性咳のためにプレゼンテーションの一年前にトファシチニブに切り替えられました。, しかし、トファシチニブは血圧の上昇、めまい、頭痛のエピソードを引き起こしたので、ゴリムマブは三ヶ月前に代わりに開始されました。 ゴリムマブにいる間、関節炎に関連する彼女の症状は制御された。 その他の薬には、酒石酸メトプロロール、アムロジピン、イルベサルタン、レボチロキシン、関節痛に対するアセトアミノフェンが含まれていた。 彼女は最近、彼女が唯一の都市部を訪問した南アフリカから戻ってきました。 家族歴は炎症性腸疾患および本態性血小板血症を有する姉妹で顕著であった。, 彼女の妹とは対照的に、患者は炎症性腸疾患または乾癬と一致する症状を呈したことはなかった。
提示では，バイタルサインは正常範囲内であり，検査では下肢の浮腫と触知可能なひ臓が認められた。 実験室試験は、正常な平均小体容積と8.0グラム/dLのヘモグロビンと負の直接抗グロブリン試験と5.27％で網状赤血球の増加率のために顕著であった。 血小板数は4.4×1010/Lであり、白血球数は6.49×109/Lであり、異型リンパ球の27％であった。, これらのパラメータが正常に開始する前にgolimumab. 血清化学は178IU/L（参照45-117IU/Lの範囲）と641IU/L（参照の範囲：84-246IU/L）の乳酸デヒドロゲナーゼのアルカリホスファターゼの軽度の上昇を除いて正常であった。 鉄の研究では正常な鉄，トランスフェリンおよびフェリチンが明らかになり，ハプトグロビンは検出できなかった。 彼女のc反応性タンパク質は99.1mg/Lで上昇した。Crithidia luciliae間接免疫蛍光アッセイによって決定された抗二本鎖デオキシリボ核酸（DNA）抗体は1:20で陽性であった。 他の抗核抗体は陰性であった。, 患者は医科病棟に入院した。 腹部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンは、陽電子放出断層撮影（PET）スキャン上の焦点低張と正常な取り込みで、大規模な脾腫（図1）の存在を示した。 C3のレベルは70mg/Lであり、C4レベルは正常範囲内であった。 末梢血塗抹標本では、ダウニーII型細胞の存在が明らかになり（図2）、インターフェロン-γ放出アッセイは陰性であった。 骨髄生検では，三線造血，赤血球過形成，軽度のレチクリン線維症を伴う年齢の高細胞骨髄を認めた。, 血液のフローサイトメトリーは、リンパ球増加症が主にcd4+tリンパ球で構成されており、異常はなく、B細胞の10％であることを示した。 反応性リンパ球の存在は、ウイルス感染の検査を促した。 EBVウイルスカプシド抗原（VCA）免疫グロブリン（Ig）Gは207IU/mLであり、EBV決定核抗原（EBNA）IgGは71.1IU/mLであり、陰性EBV VCA IgMおよび陰性CMV IgMを有する陽性CMV IgGであった。 末梢血単核細胞上のEBV DNAの定量的PCRは、1,703コピー/mLで陽性であった。 事前EBVウイルス負荷前に行われた。, 患者は赤血球の一単位を輸血し、ゴリムマブを停止し、彼女は家に退院しました。
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六週間後、彼女は彼女の初期症状の部分的な改善と彼女の脾臓のサイズの減少とオフィスに提示しました。, 繰り返しフローサイトメトリーにより、B細胞はB細胞受容体（BCR）遺伝子再配置研究におけるIGK遺伝子（図3（b））のバイクローナルである20-25％（図3（a））に倍増することが明らかになった。 医原性ＥＢＶ関連Ｂ細胞リンパ増殖性疾患（ＬＰＤ）と診断し，リツキシマブを開始した。 二ヶ月の治療後，血球数は正常化し，ひ臓は摘出できなくなった。 その後のフォローアップでは，末梢血のフローサイトメトリーはＢ細胞のクローン集団を示さず，ＥＢＶウイルス量は陰性のままであった。 抗dsDNAは1:80希釈で陽性を持続した。,
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3., 議論
患者は、抗腫瘍壊死因子（TNF）ゴリムマブの開始後にEBVの再活性化によって引き起こされる免疫不全関連（IDA）LPDを発症した。 LPDは、反応性から悪性行動を伴うモノクローナルリンパ系増殖までの範囲の包括的な用語であり、これはEBV複製サイクルの段階を反映している。, ウイルス潜伏表現型の発現につながる正確なイベントが明確に定義されていないにもかかわらず、これらは、複数の核抗原（EBNA）と潜伏膜タンパク質（LMP）、免疫サーベイランスを回避するためにウイルスを助けるタンパク質の発現に基づいて同定される。 これらのタンパク質と転写産物のそれぞれの異なるアイソフォームの組み合わせは、特定の臨床発現と少なくとも三つの明確に定義された潜伏パター, 患者のLPDプレゼンテーションは、IDA-LPDsに関連付けられている潜伏III表現型の発現と一致しており、それはすべてのEBV潜伏転写産物およびタンパク質の発 EBVエンコードされた小さなRna（EBER）またはEBNA1の制限された発現は、パターンI潜時に対応し、それはメモリB細胞で発生します。 EBNA1、LMP1、LMP2AおよびLMP2B、EBERs、およびBamHI a右方向の転写産物（BARTs）の選択された発現は、パターンII潜時を定義する。 このパターンは胚中心Ｂ細胞に見られる。 潜伏IIIパターンは、ナイーブB細胞で発生します。,
排他的な潜伏I表現型は、無症候性反応性リンパ性過形成、バーキットリンパ腫、形質転換性リンパ腫、および原発性浸出液リンパ腫で発生します。 ヒトヘルペスウイルス8型およびヒト免疫不全ウイルス（HIV）と潜伏IパターンでEBVのコインフェクションは、モノクローナルLPDの開発につながることがで 潜伏期IIパターンは、EBV関連ホジキンリンパ腫、T/NK細胞リンパ腫、および濾胞性T細胞リンパ腫を発症するそうでなければ免疫担当者に発生する。, 潜伏期のこのタイプはまた、ヒドロvacciniformeと重度の蚊の咬傷アレルギー、両方のポリクローナルLpdは、皮膚に局在し、クローン制限LPDとして広める可能性を持つ中 潜伏期IIIは、EBV関連びまん性大B細胞リンパ腫、移植後リンパ増殖性疾患、免疫不全関連LPDs、および医原性LPDsの場合に発生します。, 潜伏III表現型の発現は、アポトーシスの同時阻害および感染したリンパ球の成長停止およびその結果としての不死化の結果として、M期への細胞周期の進行と関連している。
EBVの再活性化はクラスの共通の被告人のエージェントであってinfliximabがTNFの遮断薬の使用に、つなぐことができます。, ただし、LPDsの開発のための独立した危険率としてTNFのエージェントの使用をつなぐ証拠はリンパ腫の開発のための高められた危険を示すあるコホートが、他のものがnonsignificant連合を示していてnonconclusiveです。, この不一致は、リンパ腫を含むLPDsの発症と独立して関連しており、リスクは疾患修飾抗リウマチ薬（DMARDs）のいずれかの使用後に完全に逆転しないようであるため、TNFブロッカーを開始する前に以前に制御されていない疾患の病歴を含むRAの疾患活性の程度によって説明することができる。 実際、これらの患者は、治療中であってもリンパ腫発症のリスクが高い。, 本症例はゴリムマブ開始時のＲＡに関連する症状に基づいて低活性を示し，生物学的薬剤を開始する決定は，メトトレキサート（ＭＴＸ）を含む過去の他のＤａｍｒｄに対する反応が悪かったことによるものであった。 EBVの再活性化に関連して発生するケースに関しては、これはまれなイベントのようであり、したがって、関連を決定することはより困難である。, これは、以前にJanusキナーゼ阻害剤とエタネルセプトに二つの別々の瞬間にさらされ、その離脱後に臨床的復帰を持っていた患者にゴリムマブを開始した後、EBV関連LPDの症例の最初の報告である。 MTX患者におけるRA関連EBVリンパ腫の症例についても、治療中止後のLPDの退行が記載されており、腫瘍中のEBVの存在がこの現象の発生の予測因子である。, エージェントがEBVまたはCMVのウイルス負荷を変えると証明しなかったのでtofacitinibが役割をこの場合演じたことはまずありません。 注目すべきは、RA患者のEBVウイルス量に対するトファシチニブの効果を評価する研究はこれまでに行われておらず、利用可能なデータは乾癬、リンパ腫の発症と本質的に関連していない疾患の患者から得られたものである。, この臨床プレゼンテーションに一つの潜在的な寄与因子は、これらの薬剤の使用の長期的な副作用が予測可能ではないとして、ゴリムマブを開始する前に数ヶ月を停止した患者によるエタネルセプトの長期使用の歴史でした。
診断のために、末梢血単核細胞（PBMC）におけるEBV負荷は、LPDがEBV再活性化によって駆動されるときを決定するのに役立つことができる。, 500ngあたり500コピーを超えるEBVウイルス負荷は、LPDとEBV再活性化の関連を決定するが、RAを有する患者は、疾患のない患者よりも約10倍高いウイルス負荷を有する傾向がある。 抗TNF療法の使用自体は、EBV負荷の増加と関連していない。 したがって、EBVウイルス負荷の動態は、PBMC EBVウイルス負荷を監視するとき、すなわち同種移植片または造血幹細胞移植（HSCT）レシピエントである患者において、EBV関連LPDsの診断のためのより良い予測値を有する。, Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）再配列研究は、これらの場合に有用であり、また、ほとんどのＥＢＶ関連Ｌｐｄが起源のＢ細胞であるため、ＬＰＤのクローン性の同定を可能にする。 反応性リンパ系増殖を除いて、EBV関連Lpdは最も一般的にモノクローナルである。 OligoclonalまたはポリクローナルLPDs少しています。
EBV再活性化中のウイルスタンパク質の発現は、自己反応性TまたはB細胞の交差活性化をもたらし得、これは抗原mim態と呼ばれる現象である。, 例えば、ウイルス潜伏タンパク質EBNA-1は、dsDNAに結合することができる抗体の形成をもたらす可能性がある。 高力価抗核抗体（ＡＮＡ）はＥＢＶ ＶＣＡに対するＩｇｍまたはＩｇｇの存在と関連しているが，患者は検出不可能なＡＮＡを有していた。, これらの抗体が全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）と同じ免疫学的および臨床的意義を有するかどうかは不明であり，これはｄｓｄｎａ抗体が低アビディティｄｓｄｎａ抗体が自発的に発達し，一部の健常者で見られる連続体に属するという理論を支持している。 抗ＴＮＦ治療中の抗ｄｓｄｎａの発生が示されている。
EBV関連Lpdの治療は、患者の免疫状態および腫瘍病理に依存する。, 全体的に、免疫抑制患者では、この場合に例示されるように、免疫抑制的な侮辱の撤退は治療のための主力であり、これが失敗した場合、リツキシマブは、この設定におけるB細胞Lpdの治療への潜在的な追加である。 化学療法を追加する決定は、初期組織学的診断に依存し、ほとんどの高品位B細胞リンパ腫は、リツキシマブの添加との併用療法を必要とする。, なお、薬剤の回収およびrituximabの使用の最初の治療上の試験に失敗する患者は化学療法に加えて抗ウイルス性療法を要求するかもしれませんがこのア 薬物開始後の医原性EBV関連LPDsの症例に対する推奨事項はあまり明確ではないが、トリガー投薬のみの離脱はそれらを逆転させる可能性がある。 免疫化学療法に加えて造血幹細胞移植は，悪性特性を有するＣＡＥＢＶまたはＨＬＨのいずれかに対して有効なアプローチである。, 付随するHIV感染を有するこれらの患者は、高度に活性な抗レトロウイルス治療の使用を必要とする。 EBV感染細胞を標的としたより特異的な治療法が開発中であり、これらの戦略には、抗ウイルス剤に対する潜伏期におけるEBVの感受性を高めるための遺伝子治療の使用や、EBV感染細胞のアポトーシスを誘導するための遺伝子治療、およびEBV潜伏タンパク質（CMD-003、baltaleucel-T）に特異的な自己細胞傷害性Tリンパ球の注入が含まれる。, 別の有望なアプローチは、化学療法の使用によって達成される抗ウイルス薬に対する感受性を増加させるEBV溶解サイクルの誘導である。
4. 結論
この症例は、免疫調節療法の開始後に慢性免疫学的障害を有する患者においてEBVの再活性化が起こることを示している。 EBV潜時に関連する分子事象の一部が知られているにもかかわらず、抗TNF剤がLpdの開発を引き起こすことができる特定のメカニズムは完全には理解されていない。, 現在の証拠に基づいて、フローサイトメトリー分析と組み合わせてEBVウイルス量の使用は、潜在的に治癒可能な疾患を有する患者を検出するのに有用なツールである。
同意
患者から書面によるインフォームドコンセントが得られた。
利益相反
著者は、利益相反がないことを宣言しています。