冠動脈疾患の人々における血清リン酸レベルと心血管イベント率との関係

リンは、細胞シグナル伝達、ミネラル代謝、エネルギー交換を含む複数の多様な生物学的機能に不可欠である。, >全身リンの80%は骨や歯に貯蔵されているが、細胞内リンはアデノシン三リン酸などの有機化合物の形で存在し、H2PO4−などの遊離アニオンとして存在し、これは一般にリン酸と呼ばれている。 血清リンは、主に無機リン酸塩の形態で起こり、これは、食物吸収、骨形成、および腎排excretionの調節ならびに細胞内貯蔵との平衡によって生理学的範囲内,1-4

血清リン酸塩レベルの増加と有害な心血管転帰との関係には、最近かなりの関心があった。5しかし、利用可能な研究は、腎機能障害を有する流行している被験者におけるリン酸と心血管転帰との関係を検討しており、その多くは明白な高リン酸血症および二次性副甲状腺機能亢進症に起因する異常な血清カルシウムレベルを有していた。,6-9リンの生物学的重importanceを考えると、より高いレベルの血清リン酸塩は、腎臓病および高リン血症がなくても有害な転帰と関連している可能性があることはもっともらしい。

我々は、より高い血清リン酸レベルは、冠動脈疾患を有する参加者の集団における全原因死亡率および有害な心血管転帰のリスクと関連していたという仮説をテストした。,

方法

研究デザインと患者

以前に実施された無作為化試験からのデータのこの事後分析は、アルバータ大学の制度審査委員会によって承認 コレステロールおよび再発でき事(心配)の調査、pravastatinの無作為化された試験対hyperlipidemiaの4159人および心筋梗塞の歴史の偽薬、10は他の所で詳しく記述されていました。,11簡単に言えば、男性および閉経後の女性は、ランダム化の3か月前から20か月の間に急性心筋梗塞を有し、21から75歳であり、115から174mg/dL（3.0から4.5mmol/L）の低密度リポタンパク質コレステロールレベル、≤220mg/dL（12.2mmol/L）の空腹時グルコースレベル、≤25%の左室駆出画分、および症候性うっ血性心不全を有していた場合に適格であった。, 臨床センターによる成層後、対象と同意参加者は、40mgプラバスタチン（プラバコール、ブリストルマイヤーズスクイブ）一日一回またはプラセボのいずれかを受け取るために二重盲検方法でコンピュータ生成されたランダムな順序によって割り当てられました。 治療の割り当ては、中央に維持されたコードで隠された。

血清リン酸塩および腎機能の測定

ベースラインリン酸塩レベルは、オリンパスAU1000自動分析装置（正常範囲、2.5-4.5mg/dL）上のモリブデン酸ア, ベースライン血清リン酸塩は、連続変数とカテゴリー（<2.5、2.5-3.4、3.5-3.9、および≥4mg/dL）と考えられていた。 186×SCr−1.154×年齢（年）-0.203×1.210（黒の場合）×0.742（女性の場合）、SCrは血清クレアチニン（mg/dL）である。 この式はＧＦＲのイオタラメート測定と良く一致することを示した。GFRを持つ12参加者<60mL/min/1.73m2体表面積は、最近のガイドラインに従って慢性腎疾患を有すると考えられていた。,12感度分析では、我々は腎機能の代替推定値としてCockcroft-Gault equation13または血清クレアチニンを使用しました。 蛋白尿は計深器の尿検査の跡かより大きい蛋白質によって定義されました。 リン酸塩およびその他の生化学、血液学的パラメータを測定したベースラインと、毎年フォローアップがなされている。

研究成績

この分析の主な結果は、すべての原因死亡率でした。, また，症状のあるうっ血性心不全，致死的または非致死的心筋梗塞，虚血性または非虚血性脳卒中の発症，冠動脈心疾患による死亡（確定性または可能性のある致命的な心筋梗塞，突然死，冠動脈介入中の死亡，および他の冠動脈原因による死亡を含む）または血清クレアチンキナーゼ測定によって確認された非致死的心筋梗塞の複合を含むいくつかの二次的アウトカムを検討した。, 死亡は、個人の治療割り当てまたは検査室の値の知識なしに、アウトカム委員会によって審査されました。

統計分析

我々は、血清リン酸塩の異なるカテゴリー間で、それぞれ、カテゴリーまたは連続因子の違いをテストするためにσ2テストまたは1ウェイANOVA 多変量線形回帰を用いて、ベースライン血清リン酸塩レベルに関連する因子を決定した。 我々は、血清リン酸塩レベルと臨床転帰との関連を調べるためにCox比例ハザードモデルを使用した。, 後方および前方の段階的な選択技術は、同様の結果を得て、p<0.2レベル後方の段階的な選択中に有意であった変数は、リン酸塩と,年齢、人種、性別、多変量モデルに含めるために考慮されるベースライン変数は、喫煙状態、アルコール使用、糖尿病状態、β-アドレナリン遮断薬、チアジド利尿薬、アスピリン、およびプラバスタチンの使用、GFR、収縮期および拡張期血圧、ヘモグロビン、血清カルシウム、血清アルブミン、腰-股関節周囲比、ボディマス指数、左心室駆出率、空腹時血清グルコース、空腹時血清トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、総コレステロール、および低密度リポタンパク質コレステロール、総コレステロールであった。治療（米国またはカナダ）。, 全原因死亡モデルに対する同じ共変量を使用して、リン酸塩と他の臨床転帰との関係を調べるモデルを調整した。 共変量の平均法を用いてこれらの最終モデルについて調整生存曲線を作成した。14感度分析では、現在のデータセットの血清リン酸塩レベルと独立して関連していたか、臨床転帰のリスクと関連している可能性が高い追加の変数が, 我々は、比例ハザード仮定は、対数時間に対するグループ内生存関数の対数負対数のプロットを調べることによって、Cox（期待）生存曲線とKaplan-Meier（観察）を比較することによって満たされたことを決定した。 値は平均±SDまたはパーセンテージとして報告され、適切な場合には95%信頼区間(CIs)が提供され、すべての確率値は2側になります。 分析はStata8SEソフトウェアを用いて行った。,

結果

ベースライン特性

4159ケア参加者の4127は、ベースラインで測定された血清リン酸塩を有し、この分析の対象となった。 これらの残りの参加者の人口統計学的特性を表1に示す。 血清リン酸塩は1.6から9.3mg/dL（中央値、3.3;四分位範囲、3.0から3.6;平均、3.3±0.5mg/dL）の範囲であり、5.8％は2.5から4.5mg/dL（24の4127の高リン酸血症、215の4127の低リン酸血症）の正常範囲外の血清リン酸塩レベルを有していた。 フォローアップの期間の中央値は59.7ヶ月でした。,

より高い血清リン酸塩レベルに関連する因子

研究参加者のベースライン特性を表1に示す。 血清リン酸塩レベルと独立して関連した因子を表2に示す。 全体的に、GFRと血清リン酸レベルの間に直接関連があったが、層別分析は、血清リン酸は、ベースラインGFRが<60mL/min/1.73m2であり、ベースラインGFRが≥60mL/min/1.73m2であったときに腎機能と逆相関していたことを示した。, しかし、腎臓の機能を定性的に同様のすべての4つのカテゴリのベースラインの血清中リン酸. 例えば、平均GFRは、血清リン酸塩<を有する被験者で68.2ml/min/1.73m2であり、血清リン酸塩≤4mg/dLの被験者では72.8ml/min/1.73m2であった。 さらに、平均血清リン酸塩レベルは、ベースラインGFRの有無にかかわらず、人々で同様であった<60mL/min/1.73m2（3.3±0.5対3.3±0.5mg/dL;P>0.9）。,

血清リン酸塩レベルと全原因死との関連

ベースライン血清リン酸塩レベルと全原因死の年齢、人種、および性調整後のリスクとの間に有意な関連が認められた（1mg/dLあたりのハザード比、1.27;95%CI、1.02～1.58;P=0.03;表3）。 参加者をベースラインリン酸レベルに基づいて4つのカテゴリーに分けたとき（<2.5、2.5から3.4、3.5から3.9、および≥4mg/dL）、リン酸,01;表3)。 例えば、年齢、人種、および性別の調整後、血清リン酸塩≥4mg/dLの参加者は、血清リン酸塩≥2.5-3.4mg/dLの参加者と比較して死亡時のHRが1.42（95％CI、0.97-2.07） 独立して段階的な多変量解析を使用して死亡率に関連付けられている要因のためのさらなる調整は、実質的にリン酸塩と死のリスク（pトレンド=0.03） 最も高いカテゴリーのリン酸塩における完全に調整された死亡リスクは1.32であった（95％CI、0.90to1。,94)参照先グループと比較した（表3および図1）。 結果は、ベースラインGFR<60mL/min/1.73m2を除外したとき、および血清クレアチニンまたはCockcroft-Gault式を使用して腎機能を推定したとき（データ さらに、推定GFRを統計モデルに含めた場合、ベースラインGFR<60mL/min/1.73m2の調整も層別化も、我々の結果に影響を与えなかった（データは示,

血清リン酸塩レベルと新しいうっ血性心不全との関連

新しい症候性心不全の発症を考慮したときに同様の所見が認められた。, 血清リン酸塩の高いレベルは、年齢、性別、および人種の調整後の新しい心不全のリスク増加と関連していた（傾向のP=0.02;表3）およびモデル（傾向のP=0.03;表3）。 血清リン酸塩≥4mg/dLの参加者は、1.43の心不全を発症するための調整されたHRを有していた（95％CI、0.95-2.14）2.5-3.4mg/dLの血清リン酸塩のそれらと比,

血清リン酸レベルと心血管イベントとの関連

完全な調整後、ベースライン血清リン酸の高いレベルが有意に致命的または非致死性心筋梗塞（p for trend=0.03） 血清リン酸塩≥4mg/dLの参加者は、1.50の心筋梗塞を経験するための完全に調整されたHRを有していた（95％CI、1.05-2.16）2.5-3.4mg/dLの血清リン酸塩と比較, ベースライン血清リン酸塩は、冠動脈死または非致死性心筋梗塞のリスクとも独立して関連していた（傾向のP=0.03;表3）。 血清リン酸塩≥4mg/dLの参加者は、1.32の冠動脈死または非致死性心筋梗塞の複合転帰を経験するための完全に調整されたHRを有していた（95％CI、0.95-1.84）、2.5-3.4mg/dLの血清リン酸塩とのそれらと比較した。 脳卒中のリスクは、血清リン酸塩≥4mg/dLの参加者では、血清リン酸塩≥2.5-3.4mg/dLの参加者と比較して有意に増加しなかった（調整HR、0.93;95％CI、0。,46から1.85）。

血清リン酸塩のベースラインレベルと、全原因死亡率の調整リスク、心不全または致死性または非致死性心筋梗塞の発症、および致死性冠動脈疾患または非致死性心筋梗塞の複合転帰（すべてのp=0.03;図1および図2）との間にグレード付けされた関連が認められた。 ベースライン血清リン酸塩レベルと脳卒中のリスクとの間に有意な関連はなかった（傾向のP=0.27）。

ベースラインカルシウム-リン酸イオン生成物と有害な臨床転帰との関係は、Coxモデルにクロス生成物相互作用項を挿入することによって試験した。, 相互作用項はすべてのモデルにおいて有意ではなく，りん酸カルシウム生成物は有害転帰のいずれとも独立して関連していないことを示唆した。

感度分析

感度分析では、現在のデータセット（アルコール使用、治療国、β-アドレナリン遮断薬の使用、収縮期血圧）における血清リン酸レベルと関連することが分かった追加のベースライン因子を調整した。, これらの特性は、上記の調整モデルに強制されたが、血清リン酸塩の高いレベルと死亡リスクの増加（傾向=0.047のためのP）、新しい心不全（傾向=0.02のためのP）、致命的または非致命的な心筋梗塞（傾向=0.04のためのP）、致命的な冠動脈疾患または非致命的な心筋梗塞（傾向=0.04のためのP）、または脳卒中（傾向=0.33のためのp）の間の関連付けにかなり影響を与えなかった。,

最後に、我々は、おそらく曝露または結果（ベースライン利尿剤使用、プラバスタチン使用、血清カルシウム、およびタンパク尿）のいずれかに関連付けられる可,

ディスカッション

我々は、ベースライン断食血清リン酸レベルとすべての原因死のリスク、新しい心不全の開発、および以前の心筋梗塞を持つ個人のこの集団における冠イベントとの間に傾斜した、独立した関連を発見した。, 年齢、人種、性別のみを調整したモデルと比較して、潜在的な交絡因子（投薬使用および左心室駆出率を含む）の追加調整はわずかに減衰したが、血清リン酸塩と有害転帰との関連を廃止しなかった。

我々は有意に女性の性別、黒色人種、糖尿病状態、血清アルブミンの高いレベル、ヘモグロビンの低いレベル、および現在の喫煙を含む、より高い血清リン酸レベルに関連付けられていたいくつかの特性を同定した。, Β-アドレナリン遮断薬の使用とアルコール消費の高いレベルは、増加の大きさは小さかったが、より高い血清りん酸レベルと関連していた。 腎機能と血清りん酸塩との関係は複雑であったが，他のものと同様に，腎機能が損なわれたときに推定ＧＦＲの低いレベルが血清りん酸塩のわずかに高いレベルと関連していることが分かった。15しかし、正常な腎機能を有する人では、血清リン酸塩はGFRの増加とともにわずかに増加し、我々の研究のほとんどの参加者は正常またはほぼ正常な,

多様な細胞および生理学的機能に対するリン酸塩の重要性にもかかわらず、血清リン酸塩と臨床転帰との関係についてはほとんど情報がない。 最近のいくつかの研究では、腎機能が損なわれた場合、特に末期腎疾患を有する人々において、より高いレベルのリン酸塩が全原因および心血管死のリ,6-9血管石灰化は、おそらく異常なカルシウムレベルと副甲状腺機能亢進症によって加速される腎臓病の設定における高リン血症と有害な転帰との間のリンクとして仮定されている。5,16しかしながら、本試験の参加者（ベースライン時に高リン酸血症を有する5.2％のみ）とは異なり、これらの以前の研究の被験者の多くは、明らかな高リン酸血症を有していたか、血清リン酸塩とアウトカムとの関連に影響を与える可能性のある薬物を受けていた。, 我々の知る限り、本研究は、一般的に正常な腎機能を有する参加者における血清リン酸塩と臨床転帰との関係を検討する最初のものである。

本研究における血清リン酸塩レベルと有害転帰との関連の潜在的なメカニズムは不明である。 血清リン酸塩のレベルが高いと、特に腎機能が損なわれている場合に、有害な心血管転帰と関連している二次性副甲状腺機能亢進症を有する被験者を同定することができる。,7,17しかし、二次性副甲状腺機能亢進症は、彼らの比較的保存された腎機能を考えると、ケア参加者では珍しいされているだろう、とプライマリ副甲状腺機能亢進症は、血清リン酸レベル 副甲状腺ホルモンレベルに関するデータはなかったが，推定ＧＦＲおよび血清カルシウムおよびアルブミンのような副甲状腺機能こう進症に関連する可能性のある他の因子について制御した。,

25-ヒドロキシビタミンDとカルシトリオールのレベルは、血清アルブミンの補正後、血清リン酸塩の増加が、明らかに正常な血清カルシウムと関連して、18-20この低いビタミンDの状態は細胞内カルシウムおよび隣酸塩levels20に対する効果によって心臓contractilityに影響を及ぼすために仮定され、一般集団の心筋梗塞の危険の適度な増加につながりました。,21ケア参加者は、ベースライン時に症候性心不全のなかったが、我々は、リン酸塩の高い血清レベルは、低ビタミンD状態と無症候性心筋機能不全のための この仮説は、血清リン酸塩レベルの食事誘発減少が健康な男性のカルシトリオールレベルの増加につながることを示すデータによって支持される。22,23 25-ヒドロキシビタミンDまたはカルシトリオールレベルに関する情報は私たちに利用可能ではなかったので、しかし、この仮説はさらなる研究, 最終的な考慮事項は、より高い血清リン酸レベルは、推定GFRの調整後であっても、腎機能の障害を示す可能性があり、より高い血清リン酸レベルと有害な臨床転帰との間の明らかな関連を説明する可能性があることである。24我々は、authorities12によって推奨されているが、それにもかかわらず、いくつかの制限がある腎機能を推定するために血清クレアチニンに基づく式,25,26我々は、イオタラメートクリアランスなどのGFRのゴールドスタンダード測定を行わなかったが、我々の結果は、腎機能の代替指標を使用したとき、およびベースライン時にGFR障害の証拠を有するものを除外した後、我々の調査結果は腎不全の存在によって混乱している可能性が低いことが類似していた。

私たちの研究の強みは、その比較的大きなサイズとすべての生化学的測定のための中央実験室の使用を含む。, さらに、実験室測定は、おそらく参加者間の血清リン酸塩レベルの変動を減少させた断食状態の被験者で行われた。27最後に、結果は血清の隣酸塩レベルに気づいていなかった個人によって事前に指定された規準に従って確認されました。 しかし、我々の研究には考慮すべきいくつかの制限もあります。 まず、これは事後観測分析であったため、残留交絡の可能性を排除することはできません。, しかし、血清リン酸塩濃度が有害転帰と関連しているという仮説は、分析が開始される前に策定され、偽の結論のリスクを低減した。 さらに、我々は、現在のデータセットにおける血清リン酸塩レベルに関連する特性を含む複数の潜在的な交絡因子を調整した。 第二に、この分析は、無作為化試験の対象となり、したがって、一般集団を代表するものではない可能性がある、以前の心筋梗塞を有する個体の選択集団に関するものである。, リン酸塩と有害転帰との関連が他の集団に存在することを確認するために、追加の研究を行う必要があります。 第三に、我々の調査結果がリン酸塩の食事摂取の影響を受けている可能性を排除することはできず、したがって、食生活がリン酸塩と有害転帰との関連を混乱させる可能性がある。 第四に、いくつかの地層（特に血清リン酸塩<2.5mg/dL）の参加者と結果の数は小さく、いくつかの確率値は限界統計的有意性であった。, りん酸塩をカテゴリ変数として扱った場合，傾向の試験が有意であったため，血清りん酸塩レベルが最低および最高のカテゴリーにある少数の被験者は，血清りん酸塩（連続変数として）と結果との間に有意でない関係に寄与したと考えられた。 最後に，イオン化カルシウムレベルはなかったが，血清カルシウムとアルブミンの同時調整は結果に影響を与えず，イオン化カルシウムレベルは血清りん酸と臨床転帰との関係の重要な交絡因子ではないことを示唆した。,

結論として、我々は、血清リン酸塩の高いレベルと心不全、心血管イベント、およびすべての原因死のリスクとの間に傾斜した独立した関係を見出した。 血清りん酸塩アッセイの入手可能性と低コストを考えると，この知見は臨床的に有用であることが分かった。, リン酸塩と有害な臨床転帰との関連に関する説明を決定し、この関係が他の集団に存在することを確認するためには、さらなる研究が必要である。

脚注