先天性Pain痛無感受性：文献の症例報告とレビュー

概要

先天性pain痛無感受性（CIP）は、SCN9A遺伝子の変異によって引き起こされるまれな常染色体 我々は、この遺伝子の新規ホモ接合G2755T変異エクソン15を検出した人でCIPと一致する臨床的特徴を持つ患者を報告します。 日常的な電気生理学的研究は、典型的にはCIP患者では正常である。, 我々の患者では、これらの研究は異常であり、頚椎および腰仙脊椎疾患および関連する重度のＣｈａｒｃｏｔ関節の二次合併症の結果を表す可能性があった。

1. はじめに

常染色体劣性先天性ins痛に対する無感受性（CIP）はまれな状態であり、非常に少数の個体に影響を及ぼすが、世界的に分布している。 CIPは臨床的特徴のを感じる一定の刺激にもなると捉えます。, これは、痛みに対する先天性の”無関心”とは対照的であり、通常の感覚経路を介して受け取られ、統合失調症または広汎性発達障害などの中枢神経系障害に関連している可能性がある痛みを伴う刺激に対する懸念の欠如を意味する。

CIPは、いくつかの異なる遺伝子の突然変異によって引き起こされる遺伝的および臨床的に不均一である。 例えば、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体1型遺伝子（NTRK1）および神経成長因子-β（NGFB）の突然変異は、無汗症表現型を有するCIPをもたらす。, 対照的に、ナトリウムチャネル電圧ゲート型IX、アルファサブユニット（SCN9A）遺伝子における機能変異のホモ接合体の損失は、anosmia表現型を有するCIPをもたらすことが報告されている。 この状態はまれであるが、そのような患者の遺伝子型表現型研究は重要である。

我々は、我々は痛みに対する無感受性の歴史を持つ私たちの神経診療所で遭遇した患者の分析の結果を報告します。

2. 症例報告

この58歳の女性は、小児期以来の痛みに対する無感受性の長い歴史を示し、数年間彼女の足のしびれを増加させた。, 子供の頃、彼女は彼女が感じることができなかった彼女の足にカットを開発リコール。 両極端に関連する不快な感覚はなかったが，彼女は高温と低温を区別できた。 15歳以来、彼女はまた、無痛だった複数の骨を含む頻繁な骨折を開発し始めました。 また、彼女は二人の子供を持っており、出産中に痛みを受けませんでした。 彼女はまたanosmiaを持っていました。 評価の前に十年以上にわたって、彼女は彼女の足の感覚損失を開発し始めていました。, 彼女は以前に頚椎および腰椎の病気と診断され、脊椎のこれらの領域の両方の外科的治療を受けていた。 彼女は白人の英語の子孫であり、非血統的な結婚の産物です。 彼女は健康な兄弟と二人の健康な子供を持っています。 彼女の両親または他の親戚のいずれかが、常染色体劣性遺伝を示唆するCIPを示唆する症状によって影響を受けたという兆候はない。 一般的な病歴の残りの部分は、糖尿病、癌、またはリウマチ性疾患の欠如に対して有意であった。, 神経学的検査では無神経症を除いて正常な精神状態と脳神経検査が認められた。 彼女は屈筋足底反応を伴うびまん性屈折性であった。 彼女は足首、肘、膝（シャルコーの関節）の両方を含む複数の関節変形を有しており、力の試験を制限していた。 彼女は良い努力を提供できるとき、彼女は良い強さを持っていました。 彼女は彼女の足の遠位に刺す感覚、固有受容、および振動を減少させていた。 彼女はタンデムウォークを行うことができず、Rombergのテストが陽性であった。,運動神経伝導パラメータは右けい骨神経では正常であったが，伸筋ｄｉｇｉｔｏｒｕｍｂｒｅｖｉｓ筋肉を記録した右ひ骨神経では著しく減少した応答振幅を示した（これは著しく萎縮した）。 ひ骨頭におけるひ骨神経の刺激により誘発応答は誘発できなかった。 右尺骨，ひ腹および表在ひ骨神経には誘発された知覚神経活動電位は得られなかった。, 針筋電図では，サンプリングされた筋肉に異常な自発活動は認められず，右腕および脚の遠位筋に高振幅多相単位が存在し，最大努力で軽度に減少した干渉パターンと関連していた。 全体として，右尺骨神経の重ね合わせ捕捉神経障害を伴う慢性神経原性変化を示すと解釈された。 神経伝導に認められた他の異常は，Ｃｈａｒｃｏｔ関節および皮下組織の増加などの技術的要因に部分的に二次的であると解釈された。

3., 遺伝子解析

IRBが承認した方針および手順に従って、血液サンプルを取得し、DNAを抽出した。 全エキソーム配列決定は、commercial sequencing companyによって行われた。 Exomeキャプチャは、hiseq2000によって、ペアエンド（2×100）プロトコル、Illumina rawデータ処理、およびExome濃縮のためのAgilent SureSelect exomeキットを使用して実行されました。 配列は、ヒトゲノム参照（UCSCバージョンhg19）に整列させた。 エクソーム配列データのヌクレオチドレベル変異解析は、DNA nexusプラットフォーム（https://dnanexus.com/）を用いて行った。, このプラットフォームで得られたバリアントは、Ensembl variant effect predictor tool(Ensembl release75,February2014)(http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html)を使用してさらに注釈が付けられました。 CIPはまれな疾患であるため、マイナーな対立遺伝子頻度は1％未満で割り当てられた。 これらの結果は、さらにSIFTとポリフェン分析を使用して有害な、可能な損傷と未知の効果とホモ接合、非同名変異体のためにフィルタリングされました。 これにより、584の亜種のリストが絞り込まれました。

痛みに対する無感受性を引き起こすことが知られている遺伝子を含む一塩基多型（Ｓｎｐ）を解析した。, 潜在的に重要なバリアントは、染色体2位置167133579、ホモ接合A/aバリアント（図1（a））で同定されました。 このホモ接合体c.G2755T変異は、SCN9A遺伝子のエクソン15において停止変異をもたらし、タンパク質p.E919Xの早期切断を引き起こし、このSNPは増幅とサンガーのシーケンシングによって再確認された(図1(b))。,

(a)

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