Discussion

多くの細胞傷害性薬物が手足症候群に関連することが報告されているが、5-フルオロウラシル、PLD、ドセタキセル、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビンおよびソラフェニブに関連することが最も多い。 PLDは、ペグ化リポソーム内にカプセル化されたドキソルビシンの形態である。 これは、その生体内分布を変化させ、薬物半減期を延長し、毒性作用、特に心毒性の減少をもたらす。, PLDは高度の卵巣癌、metastatic乳癌および柔らかいティッシュの肉腫を持つ患者の処置のために公認です。

PLDに関連する手足症候群の割合は、従来のドキソルビシンを受けている患者と比較して増加する。 いくつかの著者によって報告されたPLD関連手足症候群の発生率は、任意のグレードのPPE患者では約50％、グレードのPPE患者では約20％、グレードの3および4PPE患者では50mg/m2の4週間ごとのPLD用量である。, しかし従って利用できる証拠は40mg/m2の線量が4週毎に均等に有効、より少なく有毒である考慮され、好まれた適量であることを示します。

PPEは、化学療法の投与後2-12日で発生する、手のひら、指および靴底に位置する浮腫に関連することが多い痛みを伴う紅斑性発疹として提示する。 それはdysesthesiaによって先行されます。 発疹は、重度の痛みおよび日常活動への干渉に関連して、水疱性および潰瘍性になることがある（表（表11）。,

PPEの組織学的特徴は非特異的であり、少数の患者に基づいている。 それらには、基底細胞層の空胞変性、軽度の海綿症、ケラチノサイト壊死、乳頭状皮膚浮腫、リンパ組織球浸潤および真皮からの表皮の部分的な分離が含

リンパ球および好酸球からなる血管周囲浸潤は、しばしば真皮に見られる。 またeccrineのsquamous syringometaplasiaまたは好中球のeccrineのhidradenitisの証拠があるかもしれません。, PLD関連PPEを有する2人の患者からの皮膚生検は、真皮の軽度の血管周囲リンパ球浸潤、角質増殖およびアポトーシスケラチノサイトとともに、表皮の基底層の空胞変性を示した。 臨床的、電気生理学的および生検データは、小線維性神経障害が痛みおよび感覚異常の原因である可能性があることを示唆している。

PPEの病態生理学的メカニズムは、積極的な調査の領域である。, 関与する因子は，手掌および足底の急速な細胞分裂，重力，これらの領域に特有の血管解剖学および遠位肢の温度勾配，ならびに手掌および足底のエクリン腺における薬物濃度の増加であった。

研究は、PLDで治療された患者におけるPPEの可能性のあるメカニズムを明らかにした。 PLDは腫瘍と皮膚の両方に優先的に局在することが知られており、マウスモデルを用いた前臨床試験では、皮膚よりも足のPLDレベルが高いことが分かっている。, 別の研究では、皮膚科レーザー走査顕微鏡を用いてヒトにおけるPLD蛍光を定量的に評価した。 ＰＬＤ投与後三時間後，男性患者の屈筋前腕，手のひら，足底，えきかおよび額の皮膚最上部に蛍光を認めた。 蛍光シグナルも検出され、汗腺および手のひらの開口部の深部で、薬物が汗によって皮膚表面に輸送され、おそらくリポソームの親水性コーティングによって促進されることを示唆している。, 皮膚の表面に入ると、薬物は汗で運ばれ、リザーバーとして機能する角質層に浸透し、皮膚のより深い層への薬物の浸透を可能にすることが観察された。 浸透が起これば、遊離基はPPEの原因となる表皮細胞と形作られ、反応します。 手掌および足底領域は、継続的に流体を分泌し、したがってPPEのリスクが最も高いエクリン汗腺の高い数によって特徴付けられる。,

PPEの発生は、連続静脈内注入、毎日の摂取中の用量および長期の薬物曝露、ならびに薬物半減期を延長するPLDのリポソームカプセル化に関連することが示されている。 冷却機構の使用、より多くのPLDサイクル、および粘膜炎、neut球減少症および末梢神経障害の発生は、PPEの予測因子として考えられる。

重度のグレード4症状は一般的ではなく、PPEは生命を脅かす状態であると記載されていないにもかかわらず、それは無効になり、患者の生活の質を損 Hackbarth et al., 患者の生活の質に対する皮膚科学的毒性の影響を分析した。 彼らの結果は、患者の三分の二以上が皮膚科学的反応（62.9％）を開発し、彼らの毎日の活動を追求することに有意に制限されて感じたことを示しました。 PPEは、グレード90PPE患者の約3％がこれによって厳しく制限されていると感じ、約70％が仕事やその他の日常活動を行う際に制限されていると感じたため、,これらのデータは，化学療法の副作用としてのＰＰＥが患者の生活の質を制限する重要な因子であることを示唆している。

PPEの最も効果的な管理は、治療の中断、薬物投与間の間隔の延長、またはPLDの用量低減である。 これは通常、通常1-2週間以内に解決する症状の急速な沈下につながります。

PLDの製品情報は、PPEの臨床提示およびグレードに従って用量変更を推奨しており、これは表table11に示されている。,

摩擦の回避、皮膚への過度の圧力および極端な温度、およびクリームの適用など、PPE症状を予防するためのさまざまな措置が提案されている。 さまざまなクリームや皮膚軟化剤は、グレード1PPEの症状を緩和するだけでなく、早期に使用すると症状の発症を防ぐことさえ示されています。 ただし、これらの手段の効力は比較された試験で報告されなかったし、重点は徴候が明示し、進歩すると同時に管理に置かれます。,

ジメチルスルホキシド、経口および局所ステロイドのような薬剤は、様々なグレードのPPE症状に有効であるように見えるが、それらのいずれも無作為化臨床試験によって評価されていない。

幅広い薬剤によって引き起こされるPPEの管理のために、経口ピリドキシン（ビタミンB6）を毎日800mgまでの用量で使用することに成功したという 症例報告では、ピリドキシン100mgは、毎日三回PLD関連PPEを治療するために正常に使用されました。, これらの症例報告とは対照的に、カペシタビン関連PPEの予防におけるピリドキシンの有効性を評価する大規模な前向き無作為化二重盲検研究では、 ピリドキシンクリームは、PPEの管理のために単独またはピリドキシン錠剤と組み合わせて使用されてきたが、データは限られている。 動物に関する前臨床データは、PLD関連PPEに対するピリドキシンの有効性を支持する。 PLD関連PPEのためのピリドキシンの使用は十分にサポートされておらず、研究の設定の外で推奨することはできません。,

PLDによる治療中の手首および足首への氷パックによる局所冷却が有効であることが示唆されている。 従ってこれの後ろの理論は減らされた皮膚の毒性の周囲のティッシュにより少ない薬剤のextravasationをもたらすかもしれない遠位先への血管収縮そしてより少ない薬剤の循環の冷却の結果である。 低温はまたuncapsulated doxorubicinの減らされた集中をもたらすdoxorubicinのliposomal構成の安定の役割を担うかもしれません。

Mangili et al., 婦人科癌に対するPLDで治療された患者の前向き、観察的および非無作為化研究の結果を報告する。 患者はＰＬＤ注入中に四肢およびつららにアイスパックを適用した。 彼らは、PPEの発生率および重症度の統計的に有意な減少を観察した。 彼らのデータは、長期の投与間隔および他の薬剤との関連が皮膚毒性を低下させないことを示唆しているが、より低い用量でPLDを受けた患者は手足症候群をあまり頻繁に経験しないことを示唆して 局所冷却の使用はさらに症状を軽減する。,

その有効性は、対照および無作為化試験で前向きに証明する必要があるが、著者らは、行動規則に関する患者への正しい指示とともに、地域冷却戦略の導入が、PPEの発生率を減少させる上で基本的な役割を果たすことができることを示唆している。

局所冷却はPPEの予防に有望であるように見えるが、データは臨床診療における日常的な使用をサポートするのに十分ではない。, 2008年に発表された国際専門家パネルのコンセンサスに基づく勧告によると、線量強度の変更は、現在、手足症候群の予防に最も効果的で最も文書化されたアプローチである。 PLD用量強度が10mg/m2/週を超えない場合（典型的には40mg/m2として4週ごとに投与される）、手足症候群は通常軽度で容易に管理され、グレード4PPE, 大規模な第III相無作為化比較臨床試験は、PPEの治療における用量強度修飾の有効性を評価していないが、利用可能なデータおよび臨床経験は、この介入がPLD誘発性手足症候群の自然史および重症度に最も再現性のある影響を与えることを示唆している。 したがって、PPEの早期徴候および症状に関する患者教育、ならびに支持的ケアアプローチを用いた予防および早期介入の重要性は、PPEの予防および管理において不可欠な要素である。, その他の戦略は、第III相試験で有効性が実証されていないため、研究環境外では避けるべきである。 さらに研究の重点実施第ⅲ相の研究PPE予防処置を受ける。 例えば、ピリドキシン、局所冷却および全身性コルチコステロイドは、それらの使用を支持するデータが限られており、フェーズIIIデータの支持なしには推奨することはできない。