非貧血女性における第三期鉄状態と妊娠転帰;母体鉄過剰によって好ましくない影響を受ける妊娠

概要

予約時にヘモグロビン≥488g/dlの女性に対して前向き観察研究を行い、妊娠28-30週の血清フェリチン濃度の四分位と母体特性、妊娠合併症および乳児の転帰との関係を調べた。, 母親の特徴や妊娠期間に差はなかったが，幼児のサイズは最低四分位から最高四分位まで有意に徐々に減少した。 多産性女性の発生率に有意差があったにもかかわらず，ほとんどの合併症の発生率には，膜の前部破裂および新生児ユニットへの幼児入院を除いて差はなかった。, 他の三つの四分位と比較して，最も高い四分位は早産および新生児仮死のリスク増加と関連していたが，最も低い四分位は子癇前症のリスク減少と関連していた。 全体として，フェリチン四分位は鉄状態および赤血球指数の他のパラメータと相関し，フェリチン濃度は乳児出生体重と逆相関した。, 母体フェリチン濃度は主に母体の鉄状態を反映しており，高レベルは好ましくない転帰と関連していることが示唆された。 非貧血の女性の定期的な鉄の補足の理論的根拠は再検討される必要があります。,

はじめに

妊娠中に、成長する胎児および胎盤のニーズ、ならびに母体血液量および赤血球量の増加は、妊娠18週から100mgの間の毎日の用量での鉄補給が16週間以降の母体鉄貯蔵の枯渇を完全に防ぐことができないという母体鉄貯蔵にこのような要求を課す（Thomsen et al.,1993;Milman et al., 1994). 鉄欠乏性貧血の発症は、早産および低出生体重児のリスクの増加と関連している（Ulmer and Goepel,1988;Bhargava et al.,,1991;Scholl et al.,1992;Hirve and Ganatra,1994;Scholl and Hediger,1994;Spinillo et al.,1994;Swain et al.,1994;Singla et al., 1997). さらに、鉄補給を与えられた母親は、サプリメントを与えられていない母親と比較して早産のリスクを減少させた（Scholl et al., 1997). したがって，母体の鉄欠乏と早産および胎児成長制限との関係はよく確立されていると思われる。

現在利用可能な母体鉄状態の最良のパラメータは、血清フェリチン濃度である。, フェリチンは、脾臓、肝臓および骨髄だけでなく、小腸の粘膜細胞、胎盤、腎臓、精巣、骨格筋および循環血漿（Crichton、1973）にも見出される主要な鉄貯蔵タンパク質である。 フェリチンは、ヘモグロビン（Hb）およびミオグロビンを含む鉄containing有タンパク質の合成のための鉄を提供する。, その濃度は骨髄鉄貯蔵と高い相関を示し，トランスフェリン飽和，血清鉄，またはＨｂ濃度の変化が起こる前に減少するため，鉄欠乏の診断におけるトランスフェリン飽和または血清鉄濃度の測定よりも優れている（Ｌｉｐｓｃｈｉｔｚ ｅｔ ａｌ．,1974;Worwood,1977;Puolakka et al.,1980;Kaneshige,1981;Romslo et al., 1983). 妊娠では、血清フェリチン濃度は妊娠12-16週で最大であり、妊娠が進むにつれて低下し、妊娠後期に天底に達する（Puolakka et al.,,1980;兼重,1981;ミルマン,1994). 妊娠初期から与えられた出生前のミネラルおよびビタミンサプリメントは、血清フェリチンをより高い濃度で維持する（Puolakka et al.,1980;Milman et al.,1994;Scholl et al., 1997).

鉄欠乏性貧血と早産および低出生体重児との強い関連を考慮すると、血清フェリチン濃度が低いことがこれらの妊娠転帰と関連していると, しかしながら、最近の研究では、妊娠中期の血清フェリチン濃度が高い女性では、中央値を上回ると定義されているかどうかにかかわらず、早産のリスクが増加していることが示されている（Tamura et al.,1996)、最も高い四分位数で(Goldenberg et al.,1996)、または90番目のパーセンタイル（Scholl、1998）を超えています。 フェリチン濃度は、後に早産につながった臨床的および無症候性生殖管感染を反映することが提案された（Goldenberg et al.,1996;Tamura et al.,1996;Scholl1998)。, この意見は、フェリチン濃度の増加が、<妊娠32週で膜の早期破裂を有する女性における新生児敗血症と関連しているという知見によって支持された(Goldenberg et al., 1998).

それにもかかわらず、フェリチン濃度が上昇したすべての女性が臨床的または無症状の感染に苦しんでいたとは考えにくく、母親の鉄過剰の可, 母体の鉄欠乏および鉄補給の利益に関する豊富な文献があるが、妊娠中の高い鉄濃度または鉄過剰の影響に関するデータは事実上存在しない。 多くの社会で豊かさが増し、妊娠中の適切な栄養摂取の重要性に対する意識の高まりに伴い、多くの妊婦は鉄の食事摂取を改善したり、自己購入した鉄サプリメントを追加したりしています。, これらの要因は、おそらく過去3数十年にわたって私たちの病院で半分以上の鉄欠乏性貧血の発生率の低下を説明します（Lao and Pun、1996）。 非麻酔女性では，血清鉄濃度やトランスフェリン飽和などの他のパラメータ，またはＨｂ濃度および平均小体容積（ＭＣＶ）などの赤血球指数と相関すると，フェリチン濃度の上昇は母体鉄貯蔵の増加を反映する可能性が高いと考えられた。, そこで，母体フェリチン濃度，鉄状態の他のパラメータと妊娠転帰との関係を明らかにするために，非貧血中国人女性のグループを対象に前向き観察研究を行った。

材料と方法

私たちの地域の病院は、年間-5000の配達で、公共の患者のみに食料調達します。 最初の出生前訪問では、血液を採取してHb濃度、平均小体容積（MCV）および血液型を決定する。, MCVスクリーニングは、サラセミア形質を運ぶリスクのある母親を識別するために行われ、<80flのMCVを持つものは、父親のMCVを含むさらな カップルのMCV結果が両方とも<80flである場合、出生前診断が行われます。 妊娠中の任意の時点でHb濃度<10g/lを有する患者は、貧血を有すると診断される。 それらは更に貧血症の原因を定めるために調査され、次にそれに応じて扱われます。, 29mgの元素鉄を含むマルチビタミン製剤は、妊娠20週からのすべての患者に処方される。 28-30週間で、Hb濃度が再び決定され、必要に応じて鉄療法が与えられる。

前向き研究では、妊娠20週前にHb濃度で予約された母親>10g/dlを4ヶ月にわたって妊娠28-30週にHb推定を繰り返した時点で出生前診療所で募集し、インフォームドコンセントを得た後に血清フェリチン濃度を研究した。, 採血のために28-30週の妊娠が選択されたのは、鉄の需要と吸収力が妊娠後期に最も大きいためである（Whittaker et al.,1991)、および妊娠28週における血清フェリチン濃度の高さは、早産のリスクの増加と関連していることが示された（Scholl、1998）。 この研究は病院倫理委員会によって承認された。 これらの被験者のいずれも、貧血ではなかったため、ルーチンの補充に加えて鉄製剤を与えられなかった。, 既存の貧血または他の血液障害およびヘモグロビン障害を有する患者は、利用の問題により非常に高いフェリチン濃度を有する可能性があり、除

静脈穿刺後、3mlの血液をプレーンボトルに集め、次いで実験室に送り、血清フェリチン濃度の後のバッチアッセイのために血清をアリコートに分けた（Microparticle Enzyme Immunoassay、Imx System of Abbott Laboratories、Abbott Park、IL、USA）。 変動のイントラおよびバッチ間係数は、それぞれ3.4および3.5％であった。, 私たちの地元の人口における閉経前女性のための研究室によって確立された正常な基準範囲は13-180pmol/lであった。,ウディング-アンテパルトゥム出血、子癇前症、膜の前断裂（PROM;分娩開始前1時間以上の膜破裂）は、早産および分娩の原因となり、無症候性生殖管感染、早産（妊娠37週間前の自発労働）、早産（早産の有無にかかわらず妊娠37週間前の分娩）、および新生児仮死（Apgar score<7として定義されている。小児科医によって）、分析のために私たちの病院で配信された人の記録から検索されました。, フェリチン濃度の上昇が早産、または早産、またはその両方に関連付けられているかもしれないかどうかを決定するために、早産（早産）と早産（早産）を データは血清フェリチン濃度四分位数に従って分析した。 血清フェリチン濃度と年齢，体重，身長などの母体および幼児測定との関係も解析した。, 一方向分散分析を使用して、フェリチン四分位数に関連する連続変数の違いを決定し、Duncanの多重範囲検定を5％レベルに設定して、異なるグループを識別 各セルの数に応じたカテゴリ変数に対して、σ2検定またはFisher’s exact検定を使用しました。 Ｐｅａｒｓｏｎ相関係数（ｒ）を計算し，各合併症／転帰の発生率とフェリチン四分位数との関係を調べた。, Ｓｐｅａｒｍａｎの相関係数（γ）を用いて血清フェリチン濃度を母体および乳児のパラメータと相関させ，対数変換フェリチン，鉄およびトランスフェリン濃度を用いた重回帰分析を用いて，どのパラメータが乳児出生体重転帰の有意な決定要因であるかを決定した。 統計分析は、市販のコンピュータパッケージ（ＳＰＳＳ／ＰＣ）を用いて行った。

結果

募集された511人の患者のうち、488人は最終的に私たちの病院で配信されました。, 血清フェリチン濃度の分布は正に歪んでいた;第25回、第50回および第75回四分位値は、それぞれ18、26および44pmol/lであった。 最も低いから最も高い四分位までの患者の数は、それぞれ144、116、111および117であった。 母体年齢，身長，体重，体格指数（ＢＭＩ）に差はなかった（表ｉ）。, 妊娠期間に差はなかったが，出生体重，出生体重比（出生体重を妊娠平均値で割ったもの），冠–かかとの長さ，胎盤体重は最低四分位から最高四分位まで有意に減少した。 しかし，平均乳児ＢＭＩ，胎盤体重対出生体重比（胎盤比），Ａｐｇａｒスコアに差はなかった。,

多産女性の発生率は四つのグループ間で異なり、最も低い四分位と第二の最も高い四分位の発生率が最も高く、次に最も高い四分位、次に最も低い四分位（表II） しかし、アンテパルトゥム出血、子癇前症、早産、早産、または帝王切開の発生率に有意差はなかった。, しかし、最も低い四分位と比較して三つの高い四分位のPROMの発生率が増加し、四分位の増加とPROMの発生率の間に弱いが有意な線形相関があった（r=0.089、P=0.041）。 最も低い四分位および最も高い四分位は、小さな妊娠年齢（sga、地元住民の出生体重≥10パーセンタイル）乳児の発生率が最も低かった。, 大妊娠年齢（LGA、出生体重>90番目のパーセンタイル）幼児の発生率は、最低および第二の最高四分位で最も高く、最高四分位で最も低く、増加する四分位と有意な逆相関が存在した（r=-0.110、P=0.015）。 Apgarスコア<7に有意差はなかった。 新生児ユニットへの入院の発生率は有意に（P=0.029）第二最低四分位で最高の発生率と最低四分位でゼロの発生率と異なっていた。,

フェリチン四分位数の増加に関連して、鉄およびトランスフェリン飽和の血清濃度の進行性および有意な増加、およびトランスフェリン濃度の減少があった（表III）。 予約時のHb濃度に有意差はなかったが、Hb濃度および他の赤血球指数および28-30週間のヘマトクリットは、最低から最高四分位まで有意な進行性の増加を示した。 しかし，白血球数に差は認められなかった。,全体として、血清フェリチン濃度は母体年齢および体重と正の相関を示し、乳児妊娠年齢、出生体重、出生体重比、胎盤体重および冠–かかとの長さと反比例した（表IV）。 母体体重およびＢＭＩ，パリティおよび血清フェリチン，鉄およびトランスフェリン濃度およびトランスフェリン飽和の対数変換値について段階的重回帰分析を行い，これらのパラメータのうちどれが妊娠期間を調整した後の出生体重と有意に相関しているかを決定した。, 有意なパラメータは、母体重量（P<0.0001）、対数変換フェリチン濃度（P=0.0009）、および対数変換トランスフェリン濃度（P=0.0344）であり、以下の回帰式が得られた：

出生体重=1163+20（母体重量）+

710（ログトランスフェリン）-231（ログフェリチン）

ヘマトクリット四つの四分位のうち，出生体重への影響は鉄貯蔵の変化とは無関係に血しょう体積変化によるものである可能性があった。, さらなる分析では、妊娠期間と出生体重が有意にヘマトクリットと相関していた（P<0.0001とP=0.022それぞれ）。 回帰分析を用いて，妊娠期間，母体重量，ヘマトクリットおよび出生体重に対する対数変換フェリチン濃度との関係を調べた。 出生体重の重要なパラメータは、母体体重（P<0.0001）、妊娠期間（P<0.0001）、および対数変換されたフェリチン濃度（P<0,0001)であるが、ヘマトクリット(P=0.397)ではない。

議論

低出生体重児の発生率は、母体のHb濃度に関連してU字型分布に従い、Hb濃度が低いおよび高いとともに増加する（Murphy et al.,1986;Steer et al., 1995). 妊娠転帰に対する貧血の影響は、妊娠初期に診断された貧血で低出生体重および早産が増加したが、効果が逆転する第二期中または後ではない（Bhargava et al.,1991;Gaspar et al.,,1993;Rasmussen and Øian,1993;Scholl and Hediger,1994)。 低出生体重乳児と妊娠後半に高いＨｂ濃度を有する他の有害な妊娠転帰との関連は，おそらくこの時点で通常起こる血漿容積の拡張の失敗に関連しており，高いＨｂは実際に血液濃縮を反映している（Dunlop et al.,1978;Koller et al.,1979,1980;Sagen et al.,1984;Huisman and Aarnoudse,1986;Lu et al.,1991;Rasmussen and Øian,1993;Steer et al., 1995)., 実際、ある研究では、子宮内発育遅延および早産の発生率は、最高四分位数および最低四分位数におけるヘマトクリットの間で有意に異ならないことが示されている（Forest et al., 1996). 従ってHbおよびhaematocritは両方母体の栄養の状態をだけでなく、反映しますが、また妊娠の結果に影響を与える他の要因のための代理として機能します。

母体血清フェリチン濃度と妊娠転帰との関係はあまり明らかではない。 初期の研究では、鉄欠乏と自発的早産との間に関連性は見られなかった（Paintin et al., 1966)., その後の研究では、早産と低分娩との間の関連が示されている（Ulmer and Goepel,1988;Scholl et al.,1992)ならびに高いフェリチン濃度(Goldenberg et al.,1996,1998;Tamura et al.,1996;Scholl,1998)。 ある研究では（Ｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．,1996)、血清フェリチン濃度は妊娠期間と逆相関していたが、鉄欠乏の他の指標と同様の相関は見つからず、不十分な鉄状態を有する被験者は、統計的に有意ではないが、早期早産のオッズ比が低かった。, 一方、ミネラルおよびビタミンサプリメントは、妊娠28週でフェリチン濃度を増加させ、早産のリスクを減少させた（Scholl et al., 1997). それにもかかわらず、高いフェリチン濃度は、常に豊富な鉄貯蔵と同等ではない。 生殖器感染症とは別に（Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．,1996,1998;Tamura et al.、1996;Scholl、1998）、血清フェリチン濃度は、組織フェリチンの放出およびフェロキネティクスの変化の結果として、妊娠誘発性高血圧および子癇において増加する（Entman et al.,1982;Raman et al., 1992)., 培養肝細胞では、鉄およびサイトカインインターロイキン-1-βおよび腫瘍壊死因子-αに応答してフェリチンが分泌される（Tran et al., 1997). さらに、フェリチンは多くの組織（Crichton、1973）に見出すことができるので、これらの組織のいずれかに対する損傷または損傷は、理論的には血清フェリチン濃度 従って母体血清のferritinの集中がまた妊娠の結果の影響を与える他の要因のためのサロゲートとして機能することは本当らしいです。

非麻酔患者におけるフェリチン濃度の上昇と妊娠転帰との関係を検討した。, したがって、サラセミア形質のキャリアに貧血が存在するにもかかわらず、既存の鉄欠乏性貧血の交絡効果と鉄貯蔵の増加を排除するために、妊娠後期前に診断された貧血またはサラセミア形質を有するものを除外した。 我々は、体重またはBMI、または予約時のHbに有意差がなかったので、妊娠28-30週のフェリチン濃度と妊娠開始時の母親の栄養状態との間に相関を示す, それにもかかわらず，より高い四分位はＨｂ濃度の増加に加えて，鉄状態および赤血球指数の他のパラメータの増加を伴っていた。 フェリチン四分位数とこれらの合併症の発生率との間に一貫した相関が示されなかったため、これらの関連は単に感染または子癇前症などの合併症の存在に起因するものではなかった。, さらに，最も高い四分位を他の三つの四分位を組み合わせたものと比較すると，ＰＲＯＭの発生率の差は消失し，白血球数に差はなかった。 したがって，フェリチン濃度は採血時の鉄貯蔵量の増加を反映している可能性が最も高かった。 これは、食物摂取および/または腸吸収の増加の結果であった可能性がある。 興味深いことに、我々は、以前の研究とは対照的に、胎盤比とフェリチン四分位数との間に相関を見出すことができなかった（Godfrey et al.,,1991)ここで、胎盤比はMCVによって示されるように母体の鉄状態と相関していた。

全体として、最も高い四分位の妊娠転帰はあまり好ましくなかった。 私たちの被験者は妊娠28-30週で採血を行っていましたが、これはフェリチンの上昇と早産との関係を示した研究のいくつかよりも遅かった（Goldenberg et al.,1996;Tamura et al.,1996)、我々はまだ同様の関連を見つけることができます。 さらに、窒息のリスクは、前に報告されていない観察である最高のフェリチン四分位で増加した。, 増加した母親の鉄貯蔵も出生体重に悪影響を及ぼすように見えた。 Ｈｂおよびヘマトクリット値は四分位数の増加とともに増加傾向を示さなかったので，血液粘度の増加が基礎となる要因であったとは考えにくかった。 これは、胎児成長制限および早産の有病率において、最高および最低のヘマトクリット四分位数の間に有意差は見出されなかったという報告と一致するであろう（Forest et al., 1996)., Ｈｂおよびヘマトクリットに対する影響に加えて、母体鉄代謝の変化が妊娠転帰に独立した影響を及ぼす可能性があった。新生児転帰の予測におけるフェリチンレベルの臨床的有用性は限られているように見えるかもしれないが（Goldenberg et al.、1998）、このおよび他の研究の結果は、母体の鉄代謝および妊娠転帰を再検討する必要性を示唆した。 妊娠中にルーチンまたは選択的鉄予防のいずれかを受けている母親の乳児は、平均6.5年間のフォローアップで同様に良好であった（HemminkiおよびMerilainen、1995）。, 従って高いferritinの集中が母性的な鉄超過分を反映し、好ましくない妊娠の結果と関連付けられれば、非貧血母の定期的な鉄の補足の理論的根拠は