グリコペプチド

グリコペプチド抗生物質は、GPOsの細胞壁におけるペプチドグリカン合成を阻害する。 以前は、teicoplanin（主に米国の外で使用される）およびバンコマイシンは唯一の糖ペプチドの抗生物質でした。 現在、リポグリコペプチド（ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン）が抗菌兵器に添加されている。 多くの知識の糖ペプチド抵抗から臨床と研究室とバンコマイシン., バンコマイシンの使用の増加（MRSAおよびペニシリン抵抗力があるs.pneumoniaeの伝染のための処置としてクロストリジウムのdifficile大腸炎のための口頭療法として、および動物飼育の糖ペプチドの使用の増加）はGPOs間の抵抗の増加と関連付けられました。101

バンコマイシンは、ペプチドグリカン前駆体のd-Ala-d-Ala C末端に結合し、それによって成長するペプチドグリカン鎖への付加をブロックし、細胞壁生合成後のグリコシル化およびトランスペプチダーションステップを防止する。, バンコマイシンはその標的に到達するためにペプチドグリカンを貫通しなければならず、多くのd-Ala-d-Ala残基が細胞壁に存在するため、薬物分子もペプチドグリカン中の偽の標的によって結合されるため、バンコマイシンは実際の標的の周りに高濃度を得ることで比較的非効率的な薬物である。102この現象は、殺菌活性を遅らせるのに寄与する。 機構バンコマイシン抵抗特定した日付対象の変更、削除の感受性の高い、比透磁率の二次細胞壁に変わります。,27,103

腸球菌において、van遺伝子は抵抗性表現型をコードする。 いくつかのｖａｎ遺伝子（ｖａｎａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ，Ｇ，Ｌ，Ｍ，Ｎ）が記載されており，バンコマイシンおよびテイコプラニンの高いＭＩＣ値，移行性，細菌宿主における遺伝的位置（染色体対トランスポゾンまたはプラスミド），誘導性または構成的発現，および産生される修飾標的によって特徴付けられる。27,104最も臨床的に関連するvan遺伝子は、E.faeciumおよびE.faecalisにおいて高レベルの誘導抵抗性（MIC≥64μg/mL）を付与するvanaおよびvanBのままである。, VanA含有生物は、ヨーロッパと米国の両方ではるかに一般的です。 VanAおよびvanBオペロンは、プラスミドまたは大きな移動性染色体要素によって移動可能なトランスポゾン上に位置することができる。27vanAおよびvanB遺伝子の移行性は、バンコマイシン耐性腸球菌（VREs）の広がりを監視および防止するための感染制御措置の基礎である。 Ｖａｎａおよびｖａｎｂ遺伝子は、脂質ＩＩペプチドグリカン前駆体のアシル-ｄ-Ａｌａ-ｄ-Ａｌａ Ｃ末端をアシル-ｄ-Ａｌａ-ｄ-Ｌａｃ（乳酸）に変化させるリガーゼ酵素をコードする。, この変えられたligationはターゲットのためのバンコマイシンおよびこうして~1000倍のより低い類縁の結合部位の変化で起因します。105この酵素は、環境刺激および突然変異に応答し、誘導性および構成的抵抗性表現型を担う2成分センサーキナーゼおよび応答レギュレーターペア（VanR-VanS）によってオペロンで調節される。106

Enterococcus gallinarum、E.casseliflavus、およびE.flavescensに見られる低レベル抵抗性（MIC、2-32μg/mL）は、vanC遺伝子（それぞれvanC1、vanC2、vanC3）によってコードされている。, そのペプチドグリカン前駆体ターゲットのためのバンコマイシンの約六倍低い親和性でアシル-d-Ala-d-Alaアシル-d-Ala-d-Ser結果とアシル-d-Ala-d-Alaを置き換え107vana/Bとは異なり、vanC遺伝子は染色体にコードされており、譲渡不可能である。 したがって、vanC含有種は、感染制御の目的のために”真の”VREsとはみなされません。

バンコマイシン耐性は、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（VRSA;MIC≥16μg/mL）およびバンコマイシン中間黄色ブドウ球菌（VISA;MIC、4-8μg/mL）を含む黄色ブドウ球菌 最初に2002年に隔離されて、VRSAは米国で13回確認されました。,108テストされたすべてのVRSA株は、おそらくcoinfectingまたはコロニー形成VREに由来するvanAリガーゼ遺伝子を運ぶ。 VRSAの伝染の患者の危険率はバンコマイシン療法のより低い肢への高齢、妥協された血の流れ、慢性の潰瘍、歴史、およびMRSAまたはVREの付随か前の分離、またはその両方を含んでいます。現在までに109,110、VRSAは子供で見つけられませんでした。111VRSA株は、高いMIC値を有し、ルーチンの抗菌感受性試験によって容易に検出可能である;VISA株は、低いMicを有し、異種であり、検出することがより困難である。,

VISA株に対する抵抗性のメカニズムは、肥厚した細胞壁であるように見える;VISA分離株はvan遺伝子を運ばない。104VISA分離株は、典型的には複数の代謝変異、102、112を有するが、VISA表現型との唯一の厳密な相関は、電子顕微鏡によって示されるように、肥厚した細胞壁113ペプチドグリカン中のバンコマイシンを隔離または”詰まらせる”ように作用するこの肥厚した細胞壁は、感受性を低下させると仮定されている。102,114, 黄色ブドウ球菌には、1-4μg/mLのバンコマイシンMicの増加を示す娘細胞が含まれています。 まだ”感受性”であるが、hVISA亜集団は増殖し、バンコマイシン使用の選択圧下で支配的なクローンになることができる。114特定の遺伝子座（すなわち、2成分システムGraR-GraSおよびVraR-VraS）における段階的変異は、hVISA表現型をもたらし、次いで真のVISA表現型をもたらす可能性がある。,112MRSA血流感染患者と比較して、hVISA感染患者は菌血症の日数が多く、心内膜炎および骨髄炎の割合が高く、バンコマイシン治療失敗率が高いことが報告されているが、死亡率に差はない。115hVISA表現型の有病率および臨床的影響は、hVISAの検出が困難であり、臨床検査室によって日常的に行われていないため、依然として大部分が不明である。112

特定のGpoは、Erysipelothrix、Leuconostoc、Pediococcus、およびLactobacillusを含むバンコマイシンに対して本質的に耐性があります。,116これらの生物のペプチドグリカン前駆体はd-Ala-d-Lacで終わるが、それらのゲノムは腸球菌van遺伝子と相同な遺伝子を含んでいないようである。117Leuconostoc d-Ala-d-Lacリガーゼは、おそらくこれらの生物のための環境中の乳酸の豊富さのために、腸球菌ヴァンリガーゼから独立して進化しているように見える。117丹毒におけるバンコマイシン耐性のメカニズムは不明である。,

糖ペプチドと同様に、リポグリコペプチド（ダルババンシン、オリタバンシン、テラバンシン）はヘプタペプチドコアを有するが、これらの薬物はバンコマイシンと比較してさらなる抗菌活性を提供する親油性側鎖を有する。 ペプチドグリカン合成を阻害することに加えて、テラバンシンとオリタバンシンは、膜の完全性を破壊し、透過性を増加させる;オリタバンシンはまた、RNA合成を阻害します。118vanA遺伝子はdalbavancinおよびtelavancinに対して耐性を付与するが、oritavancinには耐性を付与しない。 全てのリポグリコペプチドはｖａｎｂ含有ＶＲＥに対する活性を維持した。, さらに、すべてのリポグリコペプチドはVISAに対して活性を有するが、オリタバンシンのみがVRSAに対して活性を有する。118