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腫瘍関連マクロファージ（TAMs）は、末梢血中の循環単球から それらは多くの腫瘍のタイプの間質の内で見つけられる主要な白血球浸潤を構成してもいいです。, 正常組織のマクロファージは微生物の食作用とt細胞への抗原提示に関与しているが、Tamは二つの対向する表現型を有し、免疫を抑制し、血管新生を促進することによって腫瘍の増殖と転移を促進することができる。TAMsの表現型は、特定の腫瘍由来のケモカインおよびマクロファージを免疫抑制’M1’または免疫抑制/血管新生’M2’表現型に分極するサイトカインによって調節される。, この二分法は、なぜＴａｍが神経膠腫および乳癌を含むいくつかの腫瘍において予後不良を引き出すことができるのか、ならびに胃および結腸がんおよびいくつかの前立腺および非小細胞肺癌のような他の腫瘍においてより良好な予後を引き出すことができるのかを説明することができる（Ａｌｌａｖｅｎａ ｅｔ ａｌ．,2008;Bingle et al., 2002).マクロファージの分極はまた、浸潤する骨髄細胞が蓄積し、様々な免疫抑制因子および血管新生因子を分泌するように刺激される腫瘍内低酸素症によって部分的に調節される（De Palma and Lewis、2013;Qian and Pollard、2010）。

Cancer CellCasazza et al., マクロファージが低酸素領域に入ることによって神経原性および免疫抑制機能を引き出すNeuropilin-1（Nrp1）依存性誘導機構を記述する（図1）（Casazza et al. 2013).様々なマウス腫瘍モデルにおけるTamsにおけるNrp1機能を妨害するためにエレガントな遺伝ツールを利用して、彼らはSemaphorin3A（Sema3A）がPlexinA1/PlexinA4/VEGFR1holoreceptorcomplexthatのNrp-1依存シグナル伝達を仲介することを示したTamsおよび低酸素領域へのその後の移行におけるtoVEGFR1活性化をもたらす。, 特に、Sema3AおよびVEGFレベルは両方とも低酸素条件下で増加しているが、Sema3AはVEGFではなく、Tamを引き付けるのに十分であった。彼らは、依然としてVEGFに結合することができたNrp1のSema3A結合変異体を有するTamを生成することによってこれを試験した。 これらのマクロファージは、Nrp1-KOと同様に腫瘍の低酸素領域に入ることができませんでしたTAMs.As すぐにTAMsが低酸素環境に配置されたとして、Nrp1発現が抑制された;これはSema3AにTAMsの回遊応答を終了しました。興味深いことに、低酸素依存性Nrp1抑制化はHIF2a-mediatedactivation oftheNF–kB経路によって促進されました。, Nrp1の損失は、Sema3AをPlexinA1/PlexinA4を介したTAM逮捕に拮抗するVEGFR1誘引と低酸素領域にtamを閉じ込めることに切り替えました(図1)。tamが低酸素環境との関連によって抗腫瘍性フェノタイプからプロ腫瘍性フェノタイプにシフトするにつれて、tamにおけるNrp1の損失とそれに続く腫瘍内の異なる位置付けが腫瘍の増殖と進行にどのように影響するかを尋ねました。,

Casazza et al., 条件付きTAM-specificNrp1-ノックアウト（KO）マウスを作成することにより、Tam上のNrp1の機能を検討しました。 同所性肺および膵臓腫瘍、およびNrp1-KOマウスにおけるトランスジェニック乳癌マウスモデルからの腫瘍は、野生型（WT）マウスにおける腫瘍の大きさ TAMsのNrp-1欠乏は、おそらく増加した腫瘍低酸素症のために、TAMsのほぼ倍の数の腫瘍をもたらした。しかし、驚くべきことに、TAMsは正常酸素領域にのみ蓄積された。, また、TAMsの増加にもかかわらず、末期の腫瘍は、Nrp1-KO TAMsは、それらのWT対応に比べて、それらの血管新生機能に障害されたことを示唆し、血管密度と灌流 確かに、単離されたWT TAMsは、Nrp1-KO TAMsと比較して、より堅牢な内皮細胞遊走および毛細血管形成を誘導した。 さらに、Nrp1-KO TAMsはより多くの一酸化窒素を分泌し、Tcell増殖を増加させ、より細胞毒性であった。 興味深いことに、Casazza et al., 骨髄から得られたWTとNrp1-KOmacrophagesが均等にin vitroで適切な刺激時にproimmuneと免疫抑制表現型を切り替えることができたので、取得した”M1″TAM表現型は、Nrp1自体の欠如によって承認されていなかったことがわかった。 TAMsのさらなるNrp-1欠損は、循環または常駐単球数の数に影響を与えなかったも増殖と単球/TAM募集または分化のaNrp1依存性調節を排除するapoptosisofマクロファージを変更しました。, むしろ、これらのエレガントな研究は、TamsでNrp1をブロックすることは、単に血管新生正常酸性腫瘍領域に細胞を閉じ込めることによって、腫瘍抑制状態これらの研究は、血管新生を中止し、Ｔ細胞媒介性抗腫瘍免疫を回復させるための十分かつ実現可能なアプローチとしてのマクロファージの”再プログラミング”の概念を支持する（Coussens et al., 2013). さらに、Ｃａｓｚｚａ ｅｔ ａｌ． Nrp1の阻害を介して腫瘍内の位置を調節することによってTAMsagainst癌を回すための新しい治療の機会を提供します。,このようなアプローチは、Ｔａｍの腫瘍抑制能力を利用するので、全ＴＡＭ浸潤を標的とするアプローチよりも有利である。

これらの研究はまた、重要な臨床応用を有する。 歴史的に成功した腫瘍の根絶は腫瘍壊死とリンクされていたが、様々な研究は、低酸素生成薬は、血管新生、腫瘍浸潤および転移を促進するより多くの免疫抑制性自然免疫細胞を蓄積することによって、部分的にamore積極的な疾患を引き起こすことを実証している。, 新たなデータは、腫瘍血管構造の正常化が、より良い薬物送達およびT細胞の増加した流入を可能にする有益な効果を提供するという概念を支持する。Ｋｌｕｇらによる最近の研究。 低線量照射およびT細胞移動は、腫瘍血管構造を正常化し、高レベルのM1マーカーinosを発現するcd8+T細胞およびTamの動員を増強することを示した（Klug et al., 2013). 同様に、Ｃａｓｚｚａ ｅｔ ａｌ． 正常酸素症はTAMsによって一酸化窒素の分泌を増強し、CD8+T細胞拡張を誘導することがわかった。, したがって、腫瘍の酸素化はまた、抗腫瘍免疫を促進するためにredirectmacrophagedifferentiationに役立つはずである。 さらに、Nrp1を標的とすることは、標準的な化学療法および放射線療法を含む低酸素誘導療法中であっても、tamを酸素化された領域に制限する。

著者らは、低酸素症へのTAMsの曝露が、表現型を促進する腫瘍の獲得に必要であることを確認しているが、低酸素症がM2の再プログラミングを直接調節するかどうかは不明である。 Laouiらによる最近の研究。, 低酸素症は、TamsによるM2機能の駆動において直接的な役割ではなく支持的な役割を果たすことを示唆している（Laoui et al., 2013). Prolyly-4ヒドロキシラーゼ2-ハプロドフィクションマウスを使用して、このグループは、減少腫瘍の低酸素症は、解糖、血管新生、および転移に関与する遺伝子のダウンレギュレートTAM発現をもたらしたことがわかったではなく、マンノース受容体およびアルギナーゼを含む典型的なM2マーカーで。 これは、Nrp1/Sema3A軸をターゲットにすると、より良いTAM媒介抗腫瘍応答を提供するために再プログラミングアプローチと相乗効果ができることを示唆,

これらの仮説を支持するために、前臨床腫瘍モデルにおけるNrp1の遮断は奨励されており、血管新生および腫瘍増殖の両方を抑制しており、臨床試験は現在進行中である（Pan et al.,2007).Nrp1は、内皮細胞および腫瘍細胞を含むTam以外の様々な細胞型で発現されているため、Nrp1活性がマウス腫瘍モデルおよびヒト腫瘍で広く廃止されたときに、この研究によって提案されたメカニズムが依然として明らかであるかどうかを分析することが極めて重要である。, TAMlocationおよび活動が他の低酸素症発生の病理学で同様に調整されるかどうかまた更なる調査を保証する。例えば、脳卒中のマウスモデルでは、ミクログリアおよびマクロファージは、虚血性傷害の直後にM2分極を受けることが見出されたが、最終的には虚血性ニューロンによって誘導されるM1分極を受けた（Huang and Feng、2013）。, M2偏波細胞は、M1偏波細胞が神経破壊を促進したのに対し、ニューロンに対する保護効果を有することが見出された。 検証された場合、Nrp1/Sema3A軸の操作は、マクロファージ機能をリダイレクトし、患者の転帰を改善するためにdiseaseslike虚血および脳卒中のための貴重なエージェントになる可能性があります。