妊娠中のビタミンD欠乏症と胎児、新生児および小児期への影響|Revista Paulista de Pediatria(English Edition)

はじめに

ビタミンD欠乏症(VDD)は多くの国で公衆衛生上の問題として特定されており、妊婦はVDDの有病率が20-40％のハイリスク群として特定されている。,1

ビタミンD（ViD）補給はVDDの予防に有効であることが認められていますが、多くの子供たちはこの欠乏を抱えて生まれており、VDDが妊娠、胎児、新生児の健康にどのように、そしてなぜ影響を与えるのかについて疑問を提起しています。2

このテーマに関する研究の数の増加は、妊娠中の25(OH)Dレベルと、骨格および非骨格の両方の母体および胎児の健康に対する悪影響（自己免疫疾患、心血管疾患、糖尿病および”胎児インプリンティング”による特定のタイプの癌）との関連について矛盾する結果を示している。,3したがって、妊娠中および授乳中のVDDを予防するための戦略を実行できるように、母親およびその子供のVDDを見直すことが推奨され、胎児、新生児および小児期への影響を防止し、成人期の慢性疾患の将来の発症を減少させることを目指す。

方法

このレビューで使用された記事の選択にはPubMedデータベースを使用し、評価された検索期間は過去20年で構成されていました。, 以下の検索語が使用されました：VitDステータスのみおよび単語と組み合わせて：妊娠、子孫の健康、子供の結果、プログラミング。 同定された研究のうち、症例報告および無作為化のない介入研究は除外された。 妊婦とその子供の健康に関するVDDに関連する臨床的決定に関する高レベルの証拠を有するオリジナルの記事、レビュー記事、および合意が選択された。, さらに、成人期慢性疾患の胎児プログラミングのエピジェネティックなメカニズムにおけるViDの影響を評価した論文を最新の研究に焦点を当て したがって、このレビューの目的に従って最も関連性の高い記事が選択されました。

生理とビタミンD代謝

人間のためのViDの二つのソースがあります。 外因性のものは、ビタミンD2およびD3の形で食事によって提供される。, 内因性生産では、コレカルシフェロール（D3）、ViDの主要な源は7デヒドロコレステロールの光分解による紫外線B（UVB）の放射の行為によって皮で、総合され、ビタミンD3に変形します。 日光またはUVBの放射への十分な露出は18IU/cm2まで3時間のあります。 最初のものは真皮の深い層で起こり、7-デヒドロコレステロールのプレビタミンDまたはプレカルシフェロールへの写真変換で構成されています（Fig。 1).,4

第二段階では、体温に応じて化学異性化があり、プレビタミンDはゆっくりと徐々にViDキャリアタンパク質（DBP）に対して高い親和性を有するビタミンD3に変わり、より低い結合親和性を有するプレビタミンDは皮膚に残る。4皮の毛管ネットワークに達した上で、ViDはレバーに運ばれ、新陳代謝の変形を始めるDBPと結合します。4

ViDの二つのタイプは、代謝的に活性であるために複雑な処理を受けます。,5当初、プレホルモンはビタミンD-25-ヒドロキシラーゼ1α(1-OHase)の作用により炭素25位の肝臓でヒドロキシル化され、肝臓ミクロソームやミトコンドリアに存在するシトクロムP-450(CYP27B)に依存する酵素系を構成し、vidの最も豊富な循環型である25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)を生成する。4その平均血中濃度は20-50ng/mL（50-125nmol/L）であり、それは約3-4週間の平均寿命を有する。,4その循環プールは25（OH）D（筋肉および脂肪組織）の埋蔵量と動的平衡にあり、血中濃度は体内のViD埋蔵量の状態の信頼できる指標となると推定されてい4通常の状況下では、25（OH）Dへの転換のパーセントは脂肪および筋肉コンパートメントのほぼ50%の配分と低いです。 ViDの過剰摂取がある場合、そのほとんどは脂肪沈着物に貯蔵される。,4

25(OH)Dは生物学的活性が低いため、腎臓に輸送され、第二のヒドロキシル化を受け、カルシトリオール(1α-ジヒドロキシビタミンD)(1.25(OH)2D)および24.25-ジヒドロキシビタミンD(24.25(OH)2D)が得られ、近位尿細管の細胞のミトコンドリアに存在する酵素1-OHaseおよびビタミンD-24-ヒドロキシラーゼ(24-OHase)のそれぞれの作用によって得られる。,5

DBPと25(OH)Dは糸球体によってフィルタリングされ、25(OH)D-DBP複合体の取り込みを調節する低密度リポタンパク質受容体によって近位尿細管に吸収され、1.25(OH)2D.4

1-OHaseは、胎盤、結腸、活性化された単核細胞および骨芽細胞などのViD受容体を発現する他の組織にも見られ、1.25(OH)2Dを産生することができる。パラクリン関数。6

いくつかの要因が1のレベルを規制しています。,25(OH)2D:1-OHase、そのヒドロキシル化はパラホルモン(PTH)によって活性化され、カルシトニンはカルシウム、リン、1.25(OH)2D自体の血清レベルによって阻害され、平均寿命は15日である。6

リンの血中濃度は、PTHの介入なしに直接作用を有し、低リン血症は1.25（OH）2Dの産生を増加させる。,代謝、神経筋伝達および骨石灰化を可能にするカルシウムおよびリンの生理学的レベルを維持する上でのViDの主な作用に加えて、骨、骨髄、軟骨、毛包、脂肪組織、副腎、脳、胃、小腸、遠位腎尿細管、結腸、膵臓(B細胞)、肝臓、肺、筋肉、活性化BおよびTリンパ球、心臓細胞、血管平滑筋細胞、生殖腺、前立腺、網膜、胸腺および甲状腺におけるViD受容体の存在が記載されており、このような多様で重要なViD機能を強化する。, 2).5Figure3まとめたメカニズムの制御に関与するものと思われる血液中のカルシウムとリンです。7

ViD欠乏症のリスク要因

小児および成人のViDの主な原因は日光への暴露であるため、VDDの主な原因は内因性生産の減少です。 UVBの放射の伝達に影響を与えるか、または皮の浸透と干渉するどの要因でも25（オハイオ州）D.の減少を定めます。,e軽い肌を持つ個人よりも同じ量のViD

第二の原因は、いくつかの食品は、それ（青い魚、卵黄）の高い量を含むように、vidの摂取量の減少です。, ビタミンの摂取量は、乳製品などの強化製品で増加させることができますが、提供するViDの量はViDの適切な状態には不十分である可能性があります。8

肥満はまた、脂溶性ビタミンであるため、ViDは体脂肪によって隔離されるため、VDDに関連付けることができる。 もう一つの要因は、胆汁酸キレート剤（コレスチラミン）、嚢胞性線維症、セリアック病およびクローン病などの使用によって起こる脂肪の吸収不良である。,8また、HIV治療に使用される抗けいれん薬、グルココルチコイドおよび薬物は、シトクロムP-450の肝発現および25（OH）Dの異化作用を増加させることによってVDDにつながる可能性がある。重度の肝不全、慢性肉芽腫性疾患、特定のリンパ腫および原発性副甲状腺機能低下症では、患者は25（OH）Dの代謝を1.25（OH）2Dに増加させ、したがってVDDのリスクが高い。8

妊娠および胎児のプログラミングにおけるビタミンD欠乏症

胎児の生活の間、体の組織および器官は、急速な細胞分裂の期間と一致する重要,9胎児のプログラミングは刺激か侮辱が、ある特定の開発の期間の間に、生命中の効果をもたらすプロセスです。10この用語は、胎児発育の特定の期間中に遺伝子-環境相互作用に伴う変化に対する胎児の適応を決定するメカニズムを記述するために使用される。9

これらの敏感な時期の栄養および環境曝露は、胎児の成長および器官および系の生理学的機能の発達に影響を及ぼす可能性があることが, このプログラミングの多くの生理学的プロセスにおける永久的な変化は、表現型および機能（エピジェネティックメカニズム）に結果として影響を11

したがって、これらの変化が起こる受精に近いほど、環境変化に応答して新生児におけるエピジェネティックな変化およびそれらの対応の可 胎盤／はい／胎児におけるこれらの変化は、成人病の胎児起源の概念についてもっともらしい説明を提供する。,12

現在、初期の生活および他の環境要因における栄養は、次の世代に伝播するように見える疾患の病因および素因において重要な役割を果たすことが認められている。 エピジェネティックな修飾は、開発の重要な期間中に栄養状態とのリンクを確立し、疾患の表現型の開発につながることができる遺伝子発現の変化を引き起こします。13

最近の証拠は、栄養素が胎児および出生後の発達の敏感な時期に免疫および代謝プログラミングを変更することができることを示している。, 従って、現代食事療法パターンはnoncommunicable病気の広い範囲の増加と関連付けられる免疫および新陳代謝のdysregulationの危険を高めることができます。11これらの栄養素の中で、ViDは強調され、胎児のプログラミングおよび遺伝子の規則に対する効果は生命中の多くの医療補助となぜ関連付けられた,8,14,15

成人期の免疫応答の性質を形作ることができる生活の中で早期発達の窓があるようであり、したがって、慢性肺疾患に個人を素因とする早期生活要因は、肺の発達およびその後の喘息および慢性閉塞性肺疾患の発症に影響を及ぼす母親の喫煙、食事およびViDなどの子宮内効果があることを示す証拠として、出生後の期間に限定されない。,16,17

小児期に発生する再プログラミングの多くは成人期まで見過ごさ行くことができるように、開発の重要な時間ウィンドウで遺伝学とエピジェネティクスの間の相互作用のより良い理解は、疾患の広い範囲に対する個々の感受性を決定するために私たちの能力を向上させるだろう。,13これらのエピジェネティックな変化は潜在的に可逆的であるように見えるが、栄養を含む肯定的な環境変化に応答する改善の速度と程度についてはほとんど知られておらず、それらが不十分な母体環境への曝露期間にどの程度依存するかについても不明のままである。18

したがって、このような新しい範囲の情報にもかかわらず、効果的な予防目標MDG、ミレニアム開発目標の実施の文脈では、母体の栄養はほとんど注, これは、生殖年齢のすべての女性の栄養状態を改善するために必要な莫大な努力を正当化するための強固で強力な基盤の欠如に起因する可能性19栄養エピジェネティックの真の役割を解明する13,14妊婦、特にVDDを有する女性の胎児プログラミングにおいて、母体および胎児の健康を改善し、将来の慢性疾患の発症を予防するための効果的な予防措置を使用することができるであろう。,

妊娠中のビタミンDおよびカルシウム代謝

妊娠中および授乳中に、カルシウムおよびViD代謝の有意な変化が胎児の骨石灰化に必要なニーズを 最初の妊娠では、胎児は骨格に2-3mg/日のカルシウムを蓄積し、これは最後の妊娠で倍増する。1

妊娠中の女性の体は胎児のニーズに適応し、妊娠初期のカルシウム吸収を増加させ、最後の妊娠でピークに達する。1に転送する相殺の増加による腸管吸収-減少し、尿中排泄量のカルシウム入り。,

妊娠初期に1.25（OH）2Dの血漿レベルが増加し、妊娠後期にピークに達し、授乳中に正常に戻る。 1.25(OH)2Dの合成の増加に対する刺激は、PTHレベルが妊娠中に変化しないことを考慮すると、不明である。1

カルシウムの胎盤移動およびvidの胎盤合成に対する強力な刺激は、胎児副甲状腺および胎盤組織で産生されるPTH関連ペプチド（PTHrP）であり、ViDの合成,1つはpthrp母性的な循環に達することができ、腎臓および骨のPTH/PTHrPの受容器によって機能しま、1.25（オハイオ州）第2の増加の仲介者で、妊娠のカルシウムおよびPTHのレベルの規則で助けます。1

調節プロセスにかかわる他の信号は腸カルシウム吸収を高め、尿カルシウム排泄物を減らし、PTHrPおよび1.25(OH)2Dの生産を刺激する胎盤があるlactogenのホルモンおよびプロラクチンを含んでいます。, さらに、カルシトニンおよびオステオプロテゲリンの母体血中レベルの増加は、母親の骨格を過剰なカルシウム再吸収から保護する。1

さらに、授乳中には、pthレベルの骨吸収および抑制を決定するプロラクチンレベルの上昇によって引き起こされる相対的なエストロゲン欠乏が PTHrPのレベルは高く、pthの代理として尿カルシウム吸収および骨の再吸収を維持している間機能します。,1

妊娠におけるビタミンD欠乏症の影響

最近の研究では、妊娠中および胎盤におけるViDの非古典的役割の重要性を強調し、妊娠中のVDDを子癇前症、インスリン抵抗性、妊娠糖尿病、細菌性膣炎および帝王切開分娩の頻度の増加と相関させる。20

ViDの補足は子癇前症の危険を減らします。 子癇前症の女性の調査はPTHのカルシウム、低いイオン化されたカルシウムレベル、ハイレベルおよび1.25（オハイオ州）2Dの低水準の低い尿の排泄物,21母体VDDとの関連22、ならびにVDDが妊娠における細菌性膣炎の独立した危険因子であるという事実23も文書化されている。 最近の無作為化および対照研究では、妊娠中の4,000IU/dの補給は、母体感染、帝王切開および早産などの複合病変のリスクの低下と関連していることが示された。,21-24

前向き研究では、帝王切開はVDDの女性では四倍共通であることが示された（25

授乳および小児におけるビタミンD欠乏症の影響

ViDの適切なレベルは、胎児および新生児の健康にとっても重要であり、VDDによる子宮内の骨格石灰化不良は、先天性くる病、骨減少症または頭蓋骨減少症として新生児に現れる可能性がある。1

新生児の最初の6-8週間では、子宮内にいる間に胎盤を横切って伝達されるViDに依存するため、母親のVDDは小児期のVDDの主な危険因子の一つで, この関連付けは線形であり、26および新生児の25（OH）Dレベルは母体値の60-89％に対応する。2

これらのレベルは8週目に減少し、したがって、母乳はvid濃度が低いため、母乳育児のみがVDDのリスクが高くなります（約20-60IU/L;母体レベルの1.5-3％）。 この濃度は、vidの最適なレベルを維持するのに十分ではなく、特に日光への曝露が限られている場合、27であり、低カルシウム血症および拡張型心筋症によって引き起こされる発作を誘発し得る。,1

観察研究によると、妊娠中のViDおよび小児期のVDDの低レベルは、他の非骨格症状の増加に関連していることが示されており、2急性下気道感染症28

VDDの存在下での喘息、湿疹および鼻炎などのアレルギー疾患のリスク増加に関連して矛盾した結果が観察される。29しかし、コホート研究では、母親が妊娠中に25（OH）Dの高い血清レベルを有する子供の間で喘息および湿疹の増加を示した。,30

ViD補充（1,200IU/d）を受けた日本の小学生は、A型インフルエンザの発生率が42％減少しました。1コホート研究では、生涯の最初の年に2,000IU/dのViDを補給することは、30年のフォローアップ中にI型糖尿病の発生率の減少と関連していることが31

これらの結果は、胎児期および幼児期および小児期において、ViDの適切なレベルを維持することの重要性を示している。

ビタミンD欠乏症、不十分および充足

25(OH)Dの値に基づいてViDステータスを定義するカットオフポイントは議論の余地があります。, 医学研究所（IOM、米国）32の委員会は、VDDの指標として20ng/mL（50nmol/L）よりも低い値を考慮し、10ng/mL（25nmol/L）は重度のVDDと考えられ、10-19ng/mL（25-49nmol/L）はViD不足と考えられている。 内分泌学会（米国内分泌学会）は、20ng/mLに劣るViDレベルおよび20-30ng/mL（50-75nmol/L）の間のViD不足の存在下でVDDを提案している。33臨床診療では、25（OH）Dの濃度が30ng/mLよりも大きい場合、患者は十分なレベルを有するであろう。, いくつかの著者は、筋骨格系の健康とミネラル代謝（くる病および骨軟化症の予防、PTHレベルの上昇、osteoporosisしょう症性骨折および高齢者の転倒）34

IOM32と内分泌学会33の主な違いは、全体的な健康エンドポイントである。, IOMは、骨格健康を確保するための勧告を行い、20ng/mL以下のレベルの個人が不十分ではないことを考慮して、ViDの潜在的な非骨格的利益の推奨を支持する証拠が欠如していることを示唆している（これらのレベルの個人の97％が適切な骨の健康を有する）。,32

内分泌学会33は、30ng/mLよりも優れた血清レベルが20ng/mLのレベルと比較すると、一般的に健康に大きな利益をもたらすと考えており、30ng/mLよりも劣るレベルでは骨格の健康が保証されていないと考えている。

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  血清25(OH)Dが≥30ng/mLであるとき、PTHの増加はプラトーに達する。

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  血清25(OH)Dが≤30ng/mLであるとき、PTHの増加はプラトーに達する。レベル≥30ng/Mlの個人のひび;

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  カルシウム吸収は30ng/mlの血清のレベルのために最高です。,

検出方法

血清レベル25(OH)DはViD状態の最良の指標であるが、方法論的問題は研究間の比較を制限し、低ビタミン症D.4

採用された方法を考慮すると、

• 1)

  この方法はViDの実際のレベルを定量化するかどうかを尋ねることが重要である。 そして

• 2）

  これらの結果は実験室間で再現性があり、比較可能ですか？,4

液体クロマトグラフィーと質量分析（LC-MS/MS）を組み合わせたものは、国会および栄養調査によって好ましい方法として推奨された。34一般に、使用可能なすべての方法は、重度のVDDを検出するために有効です。 中等度の欠乏については、各研究室の基準値を考慮することによって誤差のリスクを低減することができるが、研究研究については、採用された方法,6

推奨事項

ViDの主な供給源が日光暴露から来る場合、特にその欠乏に関連する多くの変数のために、摂取量の一般的な要件を確立することは6

表1は、ViDの異なる推奨日用量を示しています。 IOMはViDの200IUの毎日の取入口を推薦するが、これは25（オハイオ州）Dの集中を50nmol/L.の上で保つには不十分でした。,35一方、常習的な日光曝露を排除することはVDDのリスクであることを認識しながら、vidの適切なレベルを維持するのにどのレベルの曝露が安全かつ十35表2は、米国で消費できるViD強化された食品と非ViD強化された食品の異なる内容を示しています。 ブラジルでは、そのようなデータは乏しく、ほとんどの場合、利用可能なすべての加工食品の内容を反映していません。