精神疾患の理解へのコルチゾール抑制試験の貢献：文献の物語レビュー|Endocrinología y Nutrición（英語版）

視床下部–下垂体–副腎軸の調節

副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）およびコルチゾールレベルは、身体的または精神的ストレス、低血糖、または発熱の状態で急速に増加する。 軸の調節は主に三つのメカニズムに依存する。, 最初のメカニズムは、中枢神経系の内因性の概日リズムの関数として拍動性皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）によって媒介される。 第二の調節機構では，ＡＣＴＨはグルココルチコイド（コルチゾールおよびコルチコステロン）が分泌される筋状帯および網状帯を介して副腎皮質を刺激し，デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡ）およびアンドロステンジオンなどのアンドロゲンを産生する。, 最後に、第三の調節機構は、下垂体、視床下部、および海馬などの視床下部–下垂体–副腎軸（HPA）外の他の領域の一般的なストリームによって、グルココルチコイドを循環させることによって形成されるフィードバック回路である。1

ACTHと同様に、毎日のコルチゾール分泌は、非常に顕著な概日リズム（朝の最大レベルおよび夕方の低レベル）を示す。 ACTHは副腎皮質からのコルチゾール放出を調節する。 視床下部CRHはACTHの調節因子である。, コルチゾールはACTHおよびCRH解放に影響を与える否定的な規則システムによって機能します。1

コルチゾールレベルの測定

コルチゾールレベルは日中に変化するため、血中コルチゾールレベルはサンプリング時間に関連している必要があり、一部のラボではサンプリング時間に応じて独自の基準コルチゾールレベルを持っていないため、最高レベルに達した真夜中頃にコルチゾールを測定することもできる。 測定は唾液中で行うこともできるが、血液は選択のサンプルである。 場合はコルチゾールレベルの高いこれらの試験であろう障害コルチゾールの分泌, その後、そのような増加の理由を確認するために他の試験が要求される。

24時間尿中のコルチゾール

これは尿中遊離コルチゾールとしても知られており、総コルチゾール産生を評価するためによく使用されます。

コルチコトロピン放出ホルモン刺激試験

この試験では、CRHを注入し、ACTHおよびコルチゾールレベルを異なる時間に測定する：CRH投与直前（基礎レベル）および 正常な応答は最高のコルチゾールのレベルに先行している最高ACTHのレベルを表します。, 副腎腫瘍または異所性ACTH分泌を誘導する腫瘍のいずれかに起因するクッシング症候群のほとんどの患者は、CRHの投与に応答しない。 ACTHは下垂体からの血を運ぶ静脈の形成である下のpetrosal湾曲に置かれるカテーテルを通して取られる血サンプルで測定されるかもしれません。Dexamethasoneの抑制テストDexamethasoneはコルチゾールの行為をまねるcrhおよびACTHの生産のフィードバックの阻止を引き起こす総合的なステロイドです。, Cushingのシンドロームの診断を確認するのに使用されているこの抑制テストの異なった様相があります。 Dexamethasoneへの正常な応答はコルチゾールの分泌の抑制から成っています。 Cushingのシンドロームの患者は就寝時に管理される単一の低いdexamethasoneの線量の後でコルチゾールの分泌の十分な抑制を示さないしdexamethasoneの抑制テスト(DST)はそれから2より高いdexamethasoneの線量はまた48hにCushingのシンドロームの他の潜在的な原因からのacth分泌の下垂体の腫瘍を区別するために管理されるかもしれません。,

気分障害における研究

うつ病について話すために、少なくとも二つの臨床症状が見出されるべきである：低気分および無神経症、または通常楽しい活動,3現在の精神医学的分類では、うつ病は二つの大きなグループに分けられています：少なくとも二週間にわたって持続する重度のうつ病を包含する大うつ病、より大きな生物学的基質を有し、被験者の全体的な機能を損なうこと、および少なくとも二年間持続する軽度のうつ病を包含する気分変調症、より大きな神経性基質を有し、より少ない程度で被験者の全体的な機能を損なうこと。 うつ病とHPA軸の活動の研究は、60年代後半にCarrollらが率いる研究者グループが始まりました。,4-6は厳しい不況の患者の1mg DSTのdexamethasoneの抑制に不応性なコルチゾールの分泌の増加を報告しました。 これは、以前にクッシング症候群の患者で見られていた（表1）。 これらの研究に基づいて、1-mg DSTは、メランコリック型のうつ症状を有する患者を同定するための67％の感度および96％の特異性を有すると結論された。4-8メランコリック不況は重要な生物的基質、それ故に内生かメランコリック不況の名前が付いている主要な不況の非常に遺伝性のサブタイプと, しかし、大うつ病患者におけるDSTの感受性はわずか44％と推定されたが、精神病症状（67-78％）および混合マニアの症状の存在とともに増加することが判明 言い換えれば、感度は、内因性または生物学的基質のより多くの変数があったときに増加した。4-8この発見は、性別に関係なく、子供と大人の両方で行われました。 うつ病などの情動障害におけるDSTの実用的な応用の一つは、薬物治療に対する応答の予測因子としてであった。, 抑制試験陽性の患者（1MGを使用してDSTに抑制を示さない患者）は、陰性試験患者と比較して、プラセボ治療による利益が少なく、薬物治療による利益が多いことがわかった。 1-mg DSTの診断値は、44％の感度しか持たないため、大うつ病の基準を持つ患者において保証することはできず、大うつ病は精神病、内因性、産後、および非, しかしそれは肯定的な1mg DSTの患者に否定的なDSTとのそれらより薬剤の処置へのよい応答があるので予後のマーカーとして価値であるかもしれません。 90年代には、記録されたデータと一致して、Young et al。9-11は、うつ病患者におけるACTH応答の平tening化を伴う視床下部CRH放出ホルモンの活動亢進を示した（表1）。

非定型うつ病では、メランコリックうつ病で見られる基底高コルチゾリズムとは対照的に、患者は基底レベルが低く、正常レベルの割合が高い。 2002年、Levitan et al.12は他のタイプの不況と比べて非定型鬱病のdexamethasoneの管理の後でより低いコルチゾールのレベルを指摘しました（メランコリックおよび精神病）。 Asnisらによって行われた研究では。, 1995年13月14日には、デシプラミン75mg（選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）の投与後の非定型うつ病においてもコルチゾールレベルの増加が見られ、ノルアドレナリン作動性系の機能不全が少ないことが示唆された。

気分変調患者の結果は、正常な被験者と同様の非サプレッサー率を示したが、うつ病患者と比較して有意に低かった。15,16しかし、Brambillaらによって行われた研究。 1989年（平成17年）には気分変調と大うつ病の間に差は見られなかった。,

神経症性疾患における研究

神経症は、伝統的に、有機病変の証拠、保存された現実検査、および高レベルの不安のない精神疾患のグループと定義され DSM-IV-TRによると、神経症は、とりわけ気分、不安、体形、解離性、因縁性、および人格障害を包含する。3不一致は、非サプレッサーの数が異なる報告（0-41％）で大きく異なる強迫性障害（OCD）におけるDST研究に存在する。 研究はInselらによって80年代後半に行われながら。、Ｃｏｔｔｒａｕ ｅｔ ａｌ．、およびＳｃｈｌｅｓｓｅｒ ｅｔ ａｌ．, メランコリックうつ病（25％以上）で見られるものと同様の非サプレッサー率を報告し、Liebermanらによって同じ十年で行われた18-21の他の研究。、Monteiro et al.、Vallejo et al.、およびＣｕｒｔｉｓ ｅｔ ａｌ． 著しく低いレートを報告した。21-25Curtis et al., 1982年2月25日に29人の強迫性患者のサンプルにおけるこのような不一致を分析し、これらの患者のDST異常は、大うつ病性障害のDSM-III-R基準を満たしており、うつ病のハミルトン試験では17よりも高いスコアを持っていたため、追加された感情障害に依存していると結論付けた。 さらに，これらのスコアとデキサメタゾン投与後のコルチゾールレベルとの間に高い相関が認められた。 このすべては、うつ病がDSTの結果を仲介することを示唆している。,

Curtis et al.によるパニック障害に関する80年代に実施された研究。、Sheehan et al.、Lieberman et al.、およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ． とりわけ、DSTの非サプレッサーの割合が低い（約15％）ことがわかりました。25-34Sheehan et al.によって実施された研究。 198326年にパニック障害を有する被験者では、パニック発作または広場恐怖症と診断された20人の患者のうち、パニックまたは広場恐怖症以外の原因に起因するように見えた。 Ｌｉｂｅｒｍａｎらによって実施された追加の研究。 19832年7月7日に発売された。,8％の非抑制率パニック発作を有する51人の患者のうち。 一方、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ． 1987年3月には、不安を持つ35人の患者のうち、広場恐怖症とパニック発作を伴うものと、広場恐怖症を伴わないパニック発作を伴うもののうち、異常なDSTsが発見された。

しかし、Grunhausらによって行われた研究。 およびＣｅｕｌｅｍａｎｓ ｅｔ ａｌ． 1987年と1985年には、それぞれくぼみに見られるものと同様の率を検出しました。Ceulemansらによって指摘されているように、いずれにしても35,36。、DSTの圧力の影響は考慮されるべきです。 90年代には、Coryell et al.29は47で抑制を見つけませんでした。,精神科の歴史のない外科前の被験者の5％40。 これらの患者の高い非抑制率はおそらく非特異的ストレスを反映していた。 これが、これらの著者らが、非抑制と、より多くの不安症状の存在、より大きな社会的および職業的障害、および併存性うつ病の頻度の増加との間の関係を見出した理由である可能性がある。

統合失調症における研究

統合失調症患者の90年代に行われた研究は矛盾している。 DSTにおけるコルチゾール抑制の欠如は主に注目されているが、その病因は明らかではない。, Ismail et al.によって示唆されているように、うつ病または陰性症状に関連している可能性があります。37しかし、Pivac et al. 陽性（56％）および陰性（53％）の症状を有する統合失調症患者において同様の非抑制率を見出した。38Lewis et al.によって示唆されているように、自殺行動と抑制の欠如との関係。、39も見つかりませんでした。

慢性疲労症候群における研究

Gaabらによって実施された研究。 慢性の疲労シンドロームの患者の2002年に正常なコルチゾールのレベルを見つけま、高められ、延長されたdexamethasoneの抑制を示し,40このHPA軸の負帰還の増加は、これらの患者において以前に報告されたHPE軸機能の変化に対する説明であり得る。

0.5mgおよび0.25mgの用量でのデキサメタゾン抑制試験による研究

デキサメタゾンに対する神経精神学的関心の最近の復活につながる転機は、PTSD患者におけるHPA軸の過敏症を示した心的外傷後ストレス障害（PTSD）および大うつ病の鑑別診断について行われた研究であった。, 最初の調査は尿の自由なコルチゾールが不況で高められ、PTSDで減ったことを示しました;dexamethasone1mgの後の血しょうコルチゾールのレベルは不況で高められ、PTSDで減りました;それ、Rinne et alによって提案されるように。41 2002年、CRHに対するACTH応答は両方の条件で減少し、最も重要なことに、リンパ球におけるグルココルチコイド受容体の数はうつ病で減少し、PTSDで増加した（表1）。 これは、PTSDを有する被験者における低デキサメタゾン用量に対するHPA軸の過敏症を示した。, Ｐｔｓｄ患者のリンパ球におけるグルココルチコイド受容体密度の増加は，下垂体グルココルチコイド受容体レベルでの軸のフィードバック阻害系に対する感受性の増加を示唆していると考えられた。

その後、PTSDを有する被験者は、1MGのデキサメタゾンよりも低い用量でDSTに抑制を示すことができ、0.5mgのデキサメタゾン（通常の用量の半分）が使用され始めたという仮説が立てられた。, この用量では、PTSD患者は抑制を示し続け、最初は期待されていなかった応答であったが、抑うつ患者は抑制反応を示さなかった。 古典的なテストのこの新しいバージョンはPTSDからの不況を区別すると考慮されました。 しかし、違いは以前の歴史によるものである可能性があります。 このように、後の心的外傷後のイベント科目と心的外傷後ストレスと大うつ病が重要な事前のトラウマの開発によ答えできる体制を整えております 以前の外傷のないうつ病患者は、サプレッサー応答を有さない。 しかしながら、Ｌｉｎｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．, 2004年には、戦争退役軍人からの唾液中の遊離コルチゾールを測定することにより、心的外傷後ストレスにおける基礎血漿および過剰抑制の減少の以前の知見を示すことができなかった。42

人格障害の起源における外傷の歴史の意義を示すこれらの研究に基づいて、PTSDと境界性人格障害（BPD）との間の有意な併存疾患のために、これらの したがって、一部の研究者43は、BPDと診断された患者およびPTSDの併存診断においてDSTを用いた研究を行った。, 0.5mg DSTを用いた研究では、BPDおよびPTSDの併存診断を有する患者ではDSTにおいてより高い抑制率が報告されたが、BPDを有するがPTSDを有さない患者では これらの研究は、低デキサメタゾン用量に対するコルチゾール抑制応答を示したが、かなりの数の対照被験者も高い抑制率（70-80％、0.5mgの用量で）を有して,

小児外傷の研究ラインを続けて、BPD患者はCRH-デキサメタゾンによる刺激に対するACTHおよびコルチゾール応答を増加させることが報告されたが、心的外傷後ストレスを発症した場合、ACTHに対する応答は減少した41（表1）。 児童虐待の歴史は、BPD自体の診断よりもこの応答に大きな影響を与えました。 その後の研究では、フルボキサミンによる薬物治療の使用によって児童虐待を持続したBPDの女性におけるHPA軸のこの過剰反応の減少が報告された。,44

この同じラインでは、研究者グループは、デキサメタゾン用量を0.25mgに減少させることによってDSTの特異性を高めようとした。45彼らは、正常集団が血漿コルチゾールを抑制しない、すなわちそれらの血漿レベルが5mcg/dLを超えないと仮定した。 疾患のない被験者を除外することによって、ＢＰＤを有する被験者におけるサプレッサー過応答性の検出が容易になるであろう。,

この研究では、BPDと診断された患者および小児外傷の病歴を有する患者において、BPDを有するが外傷および対照の病歴を有さない患者と比較して、有意に高い抑制率が見出された。 この研究で使用されたデキサメタゾン用量は、以前の研究で使用された0.25mgの用量の代わりに0.5mgであった。 したがって，下垂体グルココルチコイド受容体レベルでの軸のフィードバック阻害系の過敏症の存在を提案した。, これらすべての研究の目的は、デキサメタゾン0.25mgによる最小刺激を用いてコルチゾール抑制応答を試験することにより、BPD患者におけるストレス応答機構の阻害性過敏化を確認することであった。,45

いくつかの研究では、摂食障害患者の病歴における小児虐待の高い有病率を発見し、それを障害のより大きな重症度およびより多くの過食症状の存在に関連させており、ストレス応答メカニズムおよびHPA軸機能の変化がこれらの障害の病態生理において重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。 予備的知見は、摂食障害のいくつかのサブタイプにおいて、デキサメタゾンに対する感受性の増加を伴うHPA軸の過敏症があることを示唆している。,46-48これはPTSDおよびBPDに起こるものがに類似しています、摂食障害と診断される25人の女性患者の調査は同様に摂食障害のサブタイプと関係が見つけられなかったが、これらの患者の12%に外傷の歴史があったことが分りました。48最も衝動的でより多くの境界形質を有する患者は、以前の外傷性事象の有意に高い数を有していた。 コルチゾール抑制と外傷の病歴との間にも有意な関係が認められたため、より衝動的でより多くの境界形質を有する患者は、0後にコルチゾールレベルが有意に低いことが分かった。,デキサメタゾン25mg。

しかしながら、BPDsにおけるこのHPA過敏症の存在に同意しない著者がいる。 これらの研究は、ＨＰＡ軸機能不全に対する外傷の病歴の重さが併存性ＰＴＳＤに依存することを示唆している。 しかしながら、これらの変化がBPD患者において起こるという証拠はない。

HPA軸の過敏症は、デキサメタゾンとCRHを組み合わせた試験を用いても示されている。 小児虐待外傷の病歴を有するBPDと診断された患者において、そのような病歴のない患者と比較して、より高い抑制率が見られた。,43,45,49,50

神経画像研究では、HPA軸の過敏症は下垂体体積に関連している。45磁気共鳴イメージング研究では、BPD患者および自殺試みの数が多い患者は、体積が減少したことを示した。51,52減らされた下垂体の容積はまた外傷のBPDそして重要な歴史の患者で見られました。52

次元形質との関係

McCleeryらによって行われた健康な集団における研究。 2001年にZobel et al., 2004年には、低神経症の被験者は、高神経症の被験者と比較して、CRH-デキサメタゾン試験（高反応性）に対して有意に大きなコルチゾール応答を示したこと53,54

Rosenblitt et al. 2001年5月5日、ザッカーマン-センセーションを用いてテストステロンとコルチゾールを測定した。 予想通り、男性は女性よりも高いスケールスコアを持っていました。 結果は人で、ない女性で追求するコルチゾールと感覚間の重要な逆関係の存在を支えます。, この差で調整のためのテストステロンレベル。

Schweitzer et al.による追加の研究。 2001年5月6日に行われたDSTおよびMillon Clinical Multiaxial Inventory(MCMI-II)の改訂版を使用して、臨床的に関連する人格障害を有する大うつ病性障害と診断された患者を分析し、サプレッサーは13のMCMI-IIスケールの非サプレッサーと比較して有意に高いスコアを有することが分かった：境界、受動攻撃的、分裂病的、分裂型、回避的、および自滅。,

結論

コルチゾール応答の研究は、いくつかの精神障害の予後を特定または予測するのに有用である可能性がある。

うつ病は伝統的にこの分野で最も広く研究されている疾患であり、クッシング症候群のようないくつかの内分泌障害に見られるものと同様主要な不況の2人の患者は1MG dexamethasoneの低い線量を使用してDSTの後でコルチゾールの抑制の不在を示しました。, 大うつ病の診断に対するＤＳＴの感受性は，メランコリック，内因性および精神病症状の数が多いほど大きかった。 この分野で実施された研究では、DSTが陽性であった被験者は、心理療法およびプラセボと比較して薬物治療に対してより好ましい応答を有するため、DSTが予後値を有する可能性があると結論づけられた。,5-7しかし、このテストのいくつかの障害は、このような拒食症、OCT、変性認知症、躁病、統合失調症などの多くの精神疾患で見られており、その病態生理学的メカニズムにおけるコルチゾールの関与に関する不一致のデータを提供している。 基底高コルチゾリズムとストレスとの関係に対する関心は，大うつ病と心的外傷後ストレス障害との間に差が見られたときに復活した。, これらの研究は、尿中遊離コルチゾールがうつ病で増加し、PTSDで減少し、1-mg DST後の血清コルチゾールレベルがうつ病で増加し、PTSDで減少したことを示した。 ＣＲＨに対するＡＣＴＨ応答は両条件で減少し，リンパ球におけるグルココルチコイド受容体の数はうつ病で減少し，ＰＴＳＤでは基底高コルチゾリズムにもかかわらず増加した。

最近の研究は、グルココルチコイド受容体がHPA軸のフィードバック阻害の感作に関与していることを示唆しているようである。,

外傷の歴史と関係がある無秩序では、最低のdexamethasoneの刺激への誇張されたコルチゾールの応答は0.25mg DSTに応じて高められた抑制として見られました。 彼らの外傷の歴史の重量がさまざまな著者に従って条件に責任がある境界性人格障害の患者では、かなりより低い血しょうコルチゾールのレベルは健康な主題か他の患者と比較してように見られます。, うつ病で起こるように、1-mg DSTが予後値を有するが、この場合、コルチゾール抑制の欠如のために、DSTにおける0.25mgの低用量に対するサプレッサー応答もBPDにおいて予後値を有する可能性があると考えられる。 これは、社会的、家族的、職業的機能の低下を反映する可能性があり、自殺試みの数が増えるにつれて臨床的に現れる可能性があります。,57,58

最後に、人格特性に関連するDST研究は、衝動性および感情制御の欠如に関連する人格寸法が抑制に対する過敏性コルチゾール応答に関連しているように見えることを見出したが、神経症との関係は絶対に明確ではなかった。,53,54神経症のこの次元は、HPA軸との関係に関して二つの異なる、おそらく反対のコンポーネントを持つことができます：パニック阻害成分（おそらく高コルチゾリズムに関連する）と感情不安定コンポーネント（おそらくDSTにおける低コルチゾリズムと過剰抑制に関連する）。55

利益相反

著者は、利益相反はないと述べている。