成人単純ヘルペス脳炎：十五年の経験|Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica

はじめに

単純ヘルペス脳炎（HSE）は、成人における散発性壊死性脳炎の最も頻繁な原因である。 それにもかかわらず、一般人口での発生率は低く、1年あたり2.5万人あたり1人あたり1–3人である。 HSEの症例の90％以上が単純ヘルペスウイルス（HSV）タイプ1によって引き起こされ、残りの症例はHSVタイプ21によるものである。,治療がなければ、死亡率は70％に達し、ほとんどの生存者は何らかのタイプの神経学的後遺症を残している4。

1980年代に静脈内アシクロビル療法が導入された後、HSEの予後は有意に改善し、死亡率は6％-11％1に低下した。 1990年代の脳脊髄液（CSF）におけるHSV研究のためのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）の使用は、より早期の診断と治療を可能にすることによって、病気の予後をさら 実際、PCRはHSE5–7の敏速な診断のための参照の技術になりました。, HSE研究におけるこれらの成果にもかかわらず、神経学的後遺症は依然として一般的であり、生存者の44％から62％に影響を及ぼす8。

本研究の目的は、過去15年間に三次ケア教育病院に入院した成人患者の連続したシリーズにおけるHSEの特性とその結果に影響を与える要因を記述

材料および方法

これは、1992年から2006年までのHSEと診断されたすべての患者を含むレトロスペクティブ研究である。, 最初に選択された44人の患者は、国際疾患分類（ICD-9）基準に従ってHSEと診断された。 退院後、私たちの施設でHSEと診断されたすべての患者は、最低6ヶ月の神経学的後遺症のためにフォローアップされました。 各患者の臨床歴の完全なレビューが行われ、我々はHSEのための一貫した臨床プロファイルとCSFにおけるHSVのための陽性PCRまたは脳神経画像上の一貫した所見のいずれかの両方を提示した患者のみを選択した。, 一貫した臨床プロファイルおよびHSVに対する陽性PCRを有する患者は、確認済みHSEとして分類された。 CSF検査が利用できなかった患者およびHSVに対してPCR陰性であった患者は、可能性のあるHSEを有すると考えられた。 患者が急性または亜急性発症の中枢神経系機能不全と一致する徴候または症状を示し、意識レベルまたは発熱の変化を示したときに、一貫した臨床プロファイルが確立された。 利用可能な場合、ＨＳＶに対する定性的ＰＣＲを実施した。, 脳の一貫した神経イメージングは、コンピュータ断層撮影（CT）上の低濃度画像の存在、または前頭葉の側頭葉および/または眼窩基底領域（片側または両側）T2および磁気共鳴イメージング（MRI）上のFLAIRシーケンスにおける高インテンス病変に確立された。 CSFは、4白血球/ml以上、0.45g/l以上のタンパク質、または血液中に記録されたタンパク質の40％以下のグルコースレベルの少なくともいずれかが含まれている場合に異常と考えられた。, 脳波検査（EEG）は、焦点遅い波および/またはスパイクおよび/またはスパイク波を示した場合に陽性と定義された。 最終的に、9人の患者は包含基準を満たさなかったため除外された。

人口統計学的、疫学的、および臨床的データ、ならびに診断試験および治療が記録された。 糖尿病，悪性疾患，免疫抑制療法，肝硬変，慢性腎不全の存在と定義される衰弱性疾患も記録された。, 修正されたランキンスケール（mRS）で測定された神経学的障害は、退院時および6ヶ月後に評価された9。 結果に影響を与える要因を特定するために、患者はmRSの結果に従って2つのグループに分けられました：良い結果（グレード≥2）と悪い結果（グレード≥3、死亡

統計的方法

データは、量的変数の平均（範囲）として、および質的変数の絶対値またはパーセンテージとして表される。 単変量解析は、適切にMann-Whitney U検定またはσ2検定を用いて計算した。, 予後因子の解析には，一変量解析の結果と統計的関連性を示す共変量を含めた。 Coxロジスティック回帰モデルは、予後に関連して独立変数のオッズ比を計算するために使用された;p値≥0.05は統計的に有意であると考えられた。 統計分析は、SPSS、バージョン12.0を使用して実行しました。,

結果

HSEと一致する臨床症状を有する三〇から五患者が含まれていた：確認されたHSEとして定義されたCSFにおける24PCR陽性、および可能性の高いHSEと 平均年齢は53.9±20.4歳であった。 患者のいずれもHSEの以前のエピソードを経験していませんでした。 入院前のHSEに起因する症状の平均期間は4.9（0-10）日であった。 入院時に得られた患者の人口統計学的特徴および臨床的特徴およびCSFの細胞化学的特徴を表1にまとめた。,

脳脊髄液WBC数は正常であった（≥4白血球/ml）8（23％）患者で、CSFタンパク質およびグルコース濃度は2（5.7％）患者で正常であった。 入院時に決定されたルーチンの血液学的および化学的血液成分は、13（37％）症例に存在する低ナトリウム血症（ナトリウム

mmol/l）および10（28.5％）症例における低アルブミン血症（血清アルブミン血症/l）を除いて有益ではなかった。

入院当日、すべての患者で脳のCTを行い、26でCSFにおけるHSVのPCR検査を行った。 CSF PCRは9人の患者のために利用できませんでした。, 入院と26日目の間に、脳波と脳MRIは、それぞれ32と27の患者で行われました。 HSEの確認された診断は、24人の患者における脳MRIプラスPCRによって確立された。 CSF PCRが利用できなかった9人の患者では、可能性の高いHSEは1例でCTによって診断され、8例でMRIによって診断された。 CSF PCRがHSVに対して陰性であった2人の患者では、MRIによって可能性の高いHSEの診断が行われた。 これらすべての試験が実施された時間に対する収率を表2に示す。

All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., 入院とアシクロビル療法の開始との間の平均遅延は13時間であった。 二十から三（65.7％）の患者は、14例の治療として、9例の予防として、抗てんかん薬を受けました。 18mg/kg/日の用量でのフェニトインは、すべての患者に使用される抗てんかん薬であった。 イレブン患者（31.4％）は、頭蓋高血圧症の治療を受け、デキサメタゾンと10とマンニトールと残りの患者を受けました。 集中治療室（ICU）に入院した患者（25.7％）は、そのうち7人が機械換気のためにまたは気管挿管を必要とした。, 入院4日目から18日目の間に脳ヘルニア（1人）、てんかん重積状態（1人）、頭蓋内出血（1人）により死亡し、死亡率は8.6%であった。 生き残った32人の患者は、14（四分位範囲（IQR）、11.75–18.00）日の中央値のための静脈内アシクロビルで治療されました。

退院時には、37％の患者がmRS（グレード3-5）に従って中等度または重度の無能を有していたか、または死亡していた（グレード6）。 6ヶ月で、この割合は追加の死亡なしに22％に低下していました。, 神経学的後遺症のタイプを表3に示す。

ディスカッション

本シリーズの患者の人口統計学的特徴は、他の研究で報告されたものと同様であり、平均年齢は約54歳であり、男性がわずかに優勢である10。 他のシリーズと共通して、側頭前頭症状が優勢で、見当識障害、行動変化、失語症、および発作を伴い、この解剖学的レベル4、10、11のHSV向性を反映していた。 ＨＳＥの有意な季節的優位性は認められなかったが，秋にはより多くの患者が入院した。, いくつかの以前の研究では、夏の月の間により高い発生率を発見しました1,4.

入院時の脳CTの診断収率は、HSEでは低く、感度は約50％であり、私たちのシリーズのように12。 それに続く頭脳CTがこの感受性率を高めるが、頭脳のMRIは90%から100%の感受性の選択のneuroimagingテスト、であるために示しました。 MRIが利用可能な場合は、脳CTを繰り返すことはお勧めしません6、10、13。, 脳のMRIはPCR陽性HSE患者の10％で正常であるかもしれないが、新しい拡散技術はこの割合をかなり減少させ、脳損傷の早期発見を可能にする14、15。 一貫した臨床症状とPCR陽性CSFの両方を有するすべての24人の患者において、MRIはおそらくこの技術が脳CTよりも後に行われたため、病理学的所見を EEGはまた、脳CTよりも高い感度を示すため、HSEの早期診断のバックアップに有用である可能性がある（その特異性は低いが）11。, 私たちの患者では、脳波（入院後2日の平均を行った）は、症例のわずか16％で正常であり、他の研究でも起こったように、臨床的疑いを強化し、初期診断評価

入院時に得られた脳脊髄液は、私たちの患者の8（23％）で正常な白血球数を示した。 そのうちの5つでは、HSVに対するCSF PCRが陽性であり、他の3つ（そのうちの1つは陰性PCR検査を受けていた）では、脳のMRIはHSEの診断と一致していた。, HSEにおける正常なCSFの存在は、私たちの患者の2で発見されたように、文献ではめったに報告されていません17。 それにもかかわらず、正常な細胞学的（および生物学的）CSF所見はHSEの診断を排除するものではなく、臨床的疑いが高い場合は早期の抗ウイルス療法を開始すべきであるということになる。 一方、軽度に減少したCSFグルコース濃度の存在は文献に時折記載されているが、著しい減少は他の疾患を考慮させるべきである18。,

上記のように、HSVに対するCSF PCRは選択された診断方法であり、感度は98％、特異性は94％である。 但し、否定的なPCRの結果は臨床suspicion18に応じて解釈されるべきです。, 偽陰性PCR結果は、検査が早すぎるか遅すぎるときに発生する可能性があります(症状の開始後最初の72時間、または症状の開始から10日後)、抗ウイルス治療が7日以上投与された場合、PCR阻害剤(ヘモグロビンポルフィリンまたはヘパリン)の存在のため、または技術の感度が限られているため5,19。 偽陽性PCR結果は、通常、sample20の汚染によるものです。 このテストは、私たちの患者の2で陰性でした。, これらの2人の患者は両方とも明らかに一貫した臨床症状および示唆する脳MRIの特徴を示したので、彼らはテストの偽陰性であると考えられた。 以上より，臨床的に疑われる症例，正常な初期脳ＣＴ，ＨＳＶに対するＣＳＦＰＣＲ陰性であっても，正常な脳ＭＲＩ所見が確認されるまでアシクロビル治療を維持すべきであることが示唆された。

本シリーズの死亡率は8.6％であり、PCR検査の導入以来文献に記録されているものと同様であった1。, PCRの使用はおそらくより大きい数のより少なく深刻で、より早い形態が検出されることを可能にしそれにより致死性を減らします21。 しかしながら、神経学的後遺症の割合は、退院時および6ヶ月の両方で高く、それぞれ31％および22％の割合であり続ける。 後遺症の種類は類似しているが、これらの割合は、他の研究で報告されたものよりもやや低いです4,8,10。患者の予後は年齢，入院時の血清アルブミンレベル，治療開始後の発熱日数と関連していた。, この最後の要因は、HSEの進化と関連しているだけでなく、この集団における院内感染の発生率も反映している可能性があります。 血清アルブミンレベルは患者の一般的な栄養状態を反映しており、低レベルは他の病気における予後不良の要因であることが知られているが、我々の知る限り、この発見がHSEで観察されたのは初めてである。, より大きな研究では、年齢、入院に関する意識レベル、単純化された急性生理学スコア（SAPS II）、定量的PCRにおけるウイルスDNAの高力価、および治療開始までの脳炎の症状の持続時間8、10、21といった予後不良の独立した要因であることが証明されている。 これらすべての予後因子の中で、臨床医が影響を与えることができる唯一のものは、抗ウイルス治療の早期確立です。, 私たちのシリーズでは、患者の大半は入院後の最初の日にアシクロビルによる治療を開始し、それは抗ウイルス治療の開始の遅れが我々の結果に大きな影響を及ぼさなかったことがこの理由のためである可能性があります。

私たちのシリーズでは、患者の65.7％が抗てんかん治療を受け、31％が脳浮腫の治療を受け、ほとんどがデキサメタゾンで治療を受けました。, HSEにおけるコルチコイドの使用は論争を引き起こし、無作為化された前向き研究はこの行で行われていないが、コルチコイド治療は現在、これらのpatients22において安全かつ効果的であると考えられている。 これはまた、それらの使用が治療の最初の日に限定されていることを条件として、我々の意見でもある。

本研究の限界は、その回顧的デザインである。 グラスゴー昏睡スケールで測定された意識レベルなど、特定の側面を分析することができませんでした。 私たちは意識のレベルが正常か異常かを確立することができます。, ＨＳＶに対するＰＣＲは一部の患者において偽陰性の結果をもたらしたので，臨床的および神経画像化的特徴がＨＳＶと一致している場合にのみ陰性のＰｃｒｓを有する患者を含めた。 この設計により、HSVの偽陰性結果の頻度を当センターで推定することができました（感度92％、表2）。結論として、HSEを示唆する臨床症状を有する患者では、正常な脳CTおよび正常なCSFの結果でさえ、必ずしもアシクロビルによる早期治療を開始すべきではないことを示すものではない。, ＰＣＲにおけるＨＳＶ陰性は絶対に信頼できず，ＨＳＥに対する適切な治療の遅れは重大な結果をもたらす可能性があるため，臨床データがＨＳＥと一致し，代替診断が考慮されない場合は，正常な脳ＭＲＩ所見が確認されるまでアシクロビルによる治療の継続を推奨した。 最後に，ＣＳＦ中の低グルコース濃度の検出は，他の診断可能性を考慮する必要がある。