p53–Rb経路の相互接続

腫瘍サプレッサー遺伝子は、複数の癌遺伝子および腫瘍サプレッサー遺伝子を含むシグナル伝達経路において作用するため、これらの経路のいくつかの選択された例を見直すことによって腫瘍サプレッサー遺伝子の機能を説明することが最善である。 私たちはP53経路とRb経路との相互作用から始めることができます。 P53タンパク質は、内因性および外因性ストレス信号の多種多様に応答します。, これらには、DNA損傷、低酸素症、染色体テロメア長の短縮、紡錘体毒、リボソーム生物発生の阻害、グルコース欠乏、細胞内のヌクレオシド三リン酸プールサイズの低下、選択された癌遺伝子（myc、ras、E2F-1、β-カテニン）の活性化、または腫瘍抑制遺伝子の不活性化（APCはβ-カテニンの分解を助け、RbはE2F-1;17の機能を不活性化する）が含まれる。, これらの後者の例から、腫瘍サプレッサー遺伝子が癌遺伝子に作用し（負に調節する）、これらの遺伝子によって移入された異なるシグナル伝達経路が互いに通信することがわかる（RbおよびAPC経路はp53;18と通信する）。 これらのストレス信号の各々は、p53タンパク質を活性化する。, この場合、p53タンパク質の活性化は、半減期の増加（数分から数時間）、p53タンパク質の濃度の増加、およびp53タンパク質がp53タンパク質がその遺伝子の転写速度を増強することを可能にする遺伝子に隣接する特定のDNA配列に結合するp53タンパク質の能力によって起こる。, ストレスシグナルは検出され、p53タンパク質とその負のレギュレータMDM-2（17,18）のリン酸化、アセチル化、メチル化、ユビキチン化、サモレーション、およびneddylationなどのタンパク質修飾を仲介する酵素の多種多様な介してp53タンパク質に伝達される。 MDM-2は、癌遺伝子（その遺伝子は、癌の数で増幅される）とp53タンパク質のユビキチンリガーゼです。 ストレスシグナルはMDM-2タンパク質の修飾をもたらし、その自己ポリユビキチン化はその分解をもたらす可能性がある（19）。, これはp53蛋白質の高められた半減期でそれから起因します。 細胞内のストレスシグナルは翻訳後機構によってp53タンパク質に作用するので、他の細胞プロセス（損傷DNAテンプレートの転写など）はp53を活性化するために不可欠ではないことに注意してください。 P53タンパク質が転写因子として活性化されると、p53DNA結合部位を含む選択された遺伝子の転写速度が増加する。 これは、アポトーシス、細胞老化、または細胞周期の停止（その結果、プログラムを開始します17）。, 異なるストレスシグナルは、p53タンパク質の異なる修飾をもたらし、その結果、細胞の異なる転写プログラムおよび結果をもたらす（20）。 最終的な結果は、ストレス信号により、エラーが発生しやすい環境で複製され、複製の忠実度が低下した細胞のクローンが排除されることです。 そう多くの異なったタイプの圧力がp53道を使用するちょうどなぜ明白でないです。, P53遺伝子とそのタンパク質がネットワーク内でこのような中央ノードを形成するという事実は、突然変異によるp53の損失が、エラーが発生しやすい分裂周期およびより高い突然変異率（21）に対して細胞を脆弱にすることを意味する。 このため、p53遺伝子はすべてのヒト癌の50％以上で変異することが判明し、p53遺伝子に遺伝的突然変異を有する個体は、常に生涯に癌を発症する。

p53タンパク質によって調節される遺伝子の一つはMDM2遺伝子である。, つまり、p53とMDM2は自己調節フィードバックループを形成し、p53タンパク質のレベルが増加するとMDM2タンパク質のレベルが増加し、p53のレベルが低下する（MDM2;17,18）。 したがって、セル内のp53およびMDM2のレベルは、応力応答後に位相がずれて振動する（22）。 これは、ストレス後の異なる転写プログラム（アポトーシスまたは細胞周期停止のための）の選択と関係がある可能性がある。 例えば、培養中の正常細胞におけるp53の活性化は、最も一般的には細胞周期の停止をもたらす。, 培養における形質転換細胞におけるp53の活性化は、一般的にアポトーシスをもたらす。 Myc、ras、E2F-1またはβ-カテニンなどのいくつかの癌遺伝子の変異活性化は、腫瘍抑制タンパク質ARFの産生を増強する（23）。 ARFはMDM2に結合し、p53タンパク質のポリユビキネーションを阻害する（24）。 これはapoptosisのp53レベルそして結果を上げます。, 同様に、がん遺伝子β-カテニンの分解に必要なAPC腫瘍抑制タンパク質の変異不活性化またはE2f-1がん遺伝子を遊離するRbの変異は、それぞれE2F-1またはβ-カテニン転写因子によるARFの合成を促進し、p53の活性化とアポトーシスをもたらす(図3-1;23,24)。 シグナル伝達ネットワークにおけるこれらのループは、第三のp53ストレス応答経路で細胞の成長と分裂を開始する二つの異なるシグナル伝達経路