作用機序
シリマリンは、以下のような様々なメカニズムを介して作用する(2,4):腸肝循環を受け、血漿から胆汁に移行し、最終的に肝細胞に集中する(図2)。,シリマリンのもう一つの作用機序は、ABCトランスポーター（P-gp）、有機アニオン取り込みトランスポーターペプチド（OATP）、胆汁塩輸出ポンプ、TNF-α依存トランスポーター（ABCトランスポーター）、有機アニオン取り込みトランスポーターペプチド（OATP）などの細胞膜のトランスポーターおよび受容体を修飾することである。2,4）。,
アプリケーション
肝保護
肝臓は代謝の重要な器官であり、排泄は体内での戦略的配置のために生体異物に連続的かつ多様に曝される。 毒素は腸管から吸収し、最初に肝臓に入り、さまざまな肝障害を引き起こします。 したがって、肝疾患は依然として深刻な健康問題の一つである。, 肝障害は、急性肝炎から肝細胞癌までの範囲であり、アポトーシス、壊死、炎症、免疫応答、線維症、虚血、遺伝子発現の変化、および再生を介して引き起こされる(15)。
長年にわたり、silymarinは”hepatoprotectant”として使用されました。 行為のメカニズムが完全に示されないが酸化防止、immunomodulatory、antifibrotic、antiproliferative、および抗ウイルス性の特性があるために、silymarinは報告されました。 Silymarinにレバーで短い半減期および速い共役および胆汁で主な排泄物があります。, In vivoでの肝炎症を制御する手段では、高用量または反復経口用量（と一緒に使用する必要があります16）。
前述したように、シリマリン肝保護特性は、フリーラジカルの清掃と脂質過酸化阻害につながるグルタチオンの細胞content有量を上げ、生体異物への暴露における膜安定性を高め、核発現の調整を介してステロイド様効果とシリマリンが筋線維芽細胞への星状肝細胞の変換を阻害するようにコラーゲン線維の沈着を減少させる。, さらに、シリマリン/シリビニンは、RNAポリメラーゼI(4)を刺激することによってリボソームタンパク質合成を増加させる。
シリビニンは、IL-2、IL-4、IFN-γ、およびTNF-αの肝内メッセンジャーRNA（mRNA）レベルの上昇を有意に阻害する。 また、アラニンアミノトランスフェラーゼおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼレベルを低下させ、肝細胞（4,16）におけるアポトーシスを抑制した。
in vitro実験では、シリマリン、シリビンAとBの二つのコンポーネントが用量依存的にT細胞増殖と炎症性サイトカイン分泌を阻害することができるこ, ヒトにおけるシリマリンの高経口用量は、慢性肝疾患（における肝臓の炎症を制御している16）。
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）では、循環遊離脂肪酸の上昇およびそれらのレベルは疾患の重症度と相関する。 遊離脂肪酸による肝細胞死を予防または減少させる薬剤は、NAFLD（17）のための潜在的な薬剤となり得る。,
動物実験では、シリマリンおよびシリビニンは、急性エタノール中毒、四塩化炭素、シスプラチン、チオアセトアミド、タリウム、D-ガラクトサミンおよびアセトアミノフェン（10）における肝毒性に対するラットまたはマウス肝臓に対する保護効果を有することが示されている。
シリマリン種子のエタノール抽出物（100mg/kg bw）による治療は、四塩化炭素誘発性（2ml/kg bw）肝障害に対して使用しながら、ラット肝酵素を最も有意に減少, また、酸化実験では、シリマリンの酢酸エチル抽出物は、グルタチオンレベルとHDL/LDL（4,18）のほとんどの機能強化を示した。
シリマリンによる雄マウスの前処理は、酸化ストレス、細胞周期、細胞骨格ネットワーク、細胞-細胞接着、細胞外基質、炎症、アポトーシス、細胞シグナル伝達およびピロガロールによって誘導された仲介代謝の変化を調節した。 これらの効果は、ピロガロール処理群と比較して79遺伝子/転写産物（27アップレギュレーションおよび52ダウンレギュレーション）の差動発現に有鉛。, 結果は、シリマリンの効果は、その複数の機能だけでなく、そのantioxidant活性（に起因する可能性があり、ことを示した19）。
動物およびヒトの研究における知見は、最高濃度、したがって、肝臓（におけるシリマリンのより多くの効果を明らかにした16）。
線維症の発症は、免疫担当者において一般的に起こる慢性肝感染症の主要な転帰である（16）。 Polyakら（2007）は、シリマリンが肝癌細胞培養中の感染性HCV遺伝子型2a株（JFH1）の複製を阻害することを示した（20）。, これらの効果は、シリマリン化合物がHCV RNA依存性RNAポリメラーゼ活性（阻害することができることの結果である21）。 二つの第II相試験は、C型肝炎（の治療としてシリマリンを使用して調査する補完代替医療（NCCAM）のための国立センターによって行われている3）。
別の研究では、シリマリンは肝臓におけるアミオダロンレベルおよびアミオダロン誘発性リソソームリン脂質症を減少させた（4）。
MRP2、細胞膜トランスポーターのための主要な役割は、シリマリン複合体の胆汁排excretionに示されています。, 慢性肝疾患は、MRP2の肝発現を変化させることができる。 主にシリジアニンはグルクロン化され、胆汁中に排泄され、MRP2基質の特定のプローブとして使用される可能性があることを示唆している（22）。,
酸化ストレスと炎症が病因の主な原因であるアルコール性肝疾患のマウスモデルでは、シリマリンは腫瘍壊死因子（TNF）を産生し、脂質過酸化を阻害する血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）活性を低下させ、細胞内GSH含量を増加させることによって肝保護効果をもたらすことが観察された（6）。
ラットにおけるシリマリン（50mg/kgの30日間）による経口治療後、ジエチルニトロサミンによって誘導される肝組織の変化を広範囲に反転させ、比較的完全な保護（23）を提示した。,
HepG2細胞死は、パルミチン酸暴露によって刺激されたAktキナーゼの阻害を介して起こり、それはそのantioxidant特性（とは異なる肝保護活性を有するようにシリマリン
確認された肝硬変を有するアルコール性患者におけるシリマリンを用いた臨床試験では、シリマリン（150mg/日三回）は二年間投与され、シリマリンの影響は偽群（6）と比較して疾患の生存および臨床経過の場合には見られなかった。,
現在、シリマリンは主にアマニタファロイド（死カップ菌）中毒の治療薬として使用されており、シリマリンはα-アマニチン腸肝周期の停止、ファロイジンとα-アマニチンの肝細胞膜への結合の防止、α-アマニチン膜輸送の拮抗などのメカニズムを通じて肝保護に役割を果たしている（18,24）。
アマニタ中毒患者205人のレトロスペクティブ臨床報告では、静脈内シリビニン（20-50mg/kg/体重-毎日）を16人（24）に投与した後に死亡は観察されなかった。, 結果は矛盾しているので、慢性肝疾患におけるシリマリンの臨床的有効性はまだ実証されていない（25-26）。
がんの予防と治療
シリビンの細胞保護活性のメカニズムは、antioxidおよびラジカル掃気効果だけでなく、特定の受容体相互作用とNF-κb、EGFR-MAPK/ERK1/2シグナル伝達およびIGF受容体シグナル伝達の抑制などの様々な細胞シグナル伝達経路の調節に関連している(9)。, さらに、紫外線照射に対するシリマリンの抗アポトーシス効果は、腫瘍抑制遺伝子p53-およびp21CIP1（4,36）のアップレギュレーションによって明らかにされ
シリマリンは、癌の基本的な治療法の一つである様々な種類の癌において抗血管新生特性を有することが示されている。 また、以前の研究は、血管内皮増殖因子（VEGF）とマトリックスメタロプロテイナーゼ-2（MMP-2）分泌（1,6）の減少のメカニズムによって、ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）におけるシリマリンおよびシリビン抗血管新生活性を用量依存的に示している。,
シリマリンおよびシリビニンによるEGFRシグナル伝達のダウンレギュレーションは、成長因子発現および分泌の阻害、成長因子結合およびEGFRの活性化および腫瘍細胞における抗癌効果を引き起こす有糸分裂原性手順の破壊を防止するなどの様々なメカニズムを介して起こる（37）。
前立腺癌における有糸分裂原性シグナル伝達経路のこの阻害は、細胞周期レギュレーターの変化、成長およびアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞の損失とインスリン様成長因子結合タンパク質3（1）の発現の阻害につながる。,
しかし、癌モデルを含む多数のin vitroおよびin vivo実験は、シリマリンとシリビン（11）の間の生物学的活性に有意な相違を示さなかった。
マロンジアルデヒドは脂質過酸化に起因し、酸化ストレスとヒト癌（38）との関連としてフレームシフト変異を引き起こすMDA-DNA付加体形成につながる。,
シリマリンによる治療は、α-フェトプロテイン、癌胎児抗原、アミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、乳酸脱水素酵素、γ-グルタミルトランスフェラーゼおよび5-ヌクレオチダーゼ（38）などのmda-DNA付加体および肝細胞癌の血清マーカーの生成をかなり減少させる。
多剤耐性は、p-糖タンパク質（P-gp）または多剤耐性関連タンパク質1（MRP1）発現に関連している成功した癌治療の主な問題の一つである。, シリマリンは、p-糖タンパク質（P-gp）、MRP1媒介薬物担体および乳癌耐性タンパク質（BRCP）の阻害により、癌細胞におけるダウノマイシン、ビンブラスチン、およびドキソルビシンなどの化学薬品学の吸収およびバイオアベイラビリティを高める（4、6,9）。シリマリンは他の化学療法剤との併用療法として適用することができるが，シリビンは化学療法誘発性酸化ストレスに対する肝保護物質として主に有用である。, シリビニン増殖抑制効果およびアポトーシス効果は、前立腺癌細胞培養およびラット前立腺癌細胞においても示されている（33）。
さらに、シリマリンはβ-カテニンの増加を阻害し、肝細胞癌HepG2細胞の増殖を抑制する。 β-カテニンは細胞接着複合体における重要な因子である。 それはT細胞の転写因子を刺激し、さまざまな癌の反apoptotic効果と同様、発癌性プロセスの規則の重要な役割を担います。, 一方、HepG2細胞のミトコンドリア膜電位はシリマリンによって低下し、膜透過性の崩壊を引き起こし、シトクロムCが膜間空間から細胞質に移動する(11)。
アポトーシスはp53によってアポトーシス遺伝子を活性化することによって誘導されるが、p53のレベルは用量依存的にシリマリン処理によって増加し、APAF-1やカスパーゼ-9などの多くのアポトーシス遺伝子を活性化するシトクロムC放出につながる。, したがって、シリマリンは細胞増殖抑制およびアポトーシス誘導による増殖抑制効果を有することが実証されている（11）。
腎保護
シリマリンの効果は、ラットにおけるアロキサン誘発性糖尿病モデルにおいて試験されている。 アロキサンは活性酸素種（H2O2、•O2および•OH）（39）を産生し、腎組織を傷つける（40-41）。 シリマリンはアロキサンによる20週間治療の9日後に投与され、腎組織損傷に有効であった。, それは酸化防止酵素の遺伝子発現の増加によって酸化防止効果および超酸化物のジスムターゼ、グルタチオンのperoxidaseおよびカタラーゼを含んでいる遊離基の損傷に対していくつかの最も重要な保護メカニズムをもたらします。 したがって、シリマリンは、糖尿病性腎症治療（のための薬剤として使用することができる42）。
酸化ストレス（ROS）は糸球体濾過を減少させる。 シリマリンまたはビタミンEによる治療は、ゲンタマイシン治療犬（血清クレアチニン濃度の変化を改善した43）。,
別の研究では、シスプラチンおよびイホスファミド誘発性腎毒性は、これらの薬物（6、44-45）の抗腫瘍効果を低下させることなく、シリマリンによって拮
ニトリロトリアセテート鉄（Fe-NTA）は、細胞膜やDNAなどの分子に損傷を与える可能性のある酸化還元活性鉄製活性酸素種および脂質過酸化（LPO）を引き起こすことによって、腎毒性および腎臓の癌を誘発した。 8-ヒドロキシグアノシンの形成は、DNA（変異につながる46）。
シリマリンはFe-NTA誘導LPOに対して支持効果を有する。, この保護は酸化防止剤および遊離基の掃気の行為と関連している場合もあります。 NFkB（核因子kappa B）は、下流の遺伝子（一酸化窒素シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ2および炎症性サイトカイン例えば腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン-6）の発現の増強を介して、細胞の炎症、増殖、アポトーシスの阻害などの多数の発癌プロセスの活性化を引き起こす。 したがって、Ｎｆｋｂの抑制は、発癌性効果を制御するための有用な計画として知られている。, NFkBの活発化はphorbolのエステル、lipopolysaccharide、okadaic酸およびセラミドのような興奮剤のためにsilymarinによって抑制することができます。 これらの結果は、動物モデル（46）におけるいくつかの腫瘍誘導因子を減少させるために、腎発癌治療のための戦略としてシリマリンを提案した。
ヒト研究では、腹膜透析患者におけるシリマリン（210mg/日）の8週間の投与において、炎症性サイトカイン、特にTNF-（47）の効果を阻害した。,
進行腎不全患者の血液学的状態に問題を引き起こす赤血球形成および赤血球の初期発達前駆体である赤血球コロニー形成ユニット（E-CFU）の産生防止を介した骨髄抑制に対するTNF-の阻害効果。 この研究では、患者の40％が有意な応答を明らかにし、シリマリン投与の8週間後にヘモグロビン濃度が増加した。 その結果、シリマリンは腹膜透析患者（における炎症性貧血の治療に想定することができます47）。,
ニューロン効果
高い酸素利用率、多価不飽和脂肪酸の膨大な量、遊離鉄イオンと低抗酸化防御のレベルの上昇は、すべて一緒に活性酸素種の傷害（に対して脳組織を脆弱にします48）。 シリマリンは200mg/kg/日の用量で投与すると、若いラットと比較して高齢者ラットの海馬および皮質におけるタンパク質酸化を強く減少させた。
Silymarinは蛋白質の酸化が重要な早い機会であるAlzheimerの病気に対して選択の混合物として使用することができます。, 以前の研究によると、シリマリンは中枢神経系にantioxidant活性を有しており、血液脳関門（BBB）（48-51）を介してCNSに入ることを可能にする。
200mg/kgシリマリンの投与はまた、ヘミパーキンソンラットにおける6-ヒドロキシドパミン（6-OHDA）によって引き起こされる回転挙動を減少させ、黒質pars compactaニューロンは、酸化ストレスの低下を介して、エストロゲン経路（52）によって、6-OHDA毒性に対するシリマリンの用量依存的神経保護効果を示唆し、その毒性から保護された。,
Silymarinはまた頭脳のある神経伝達物質の集中を上げられると知られていました。 シリマリンの水性およびエタノール抽出物を用いたマウスにおける修正強制水泳試験に関する研究。 結果は、水性抽出物が有意にそれを減少させながら、エタノール抽出物は、マウス不動の持続時間に影響を及ぼさなかったことを示し、シリマリンの水性抽出物は、動物モデル（における抗うつ効果を有することを結論付けた53）。,
免疫調節
フローサイトメトリー法による脾細胞検査に基づいて、シリマリンはcd3+Tリンパ球およびCD4+集団の数を10mg/kg用量で有意に減少させた。 この研究では、マウスは、シリマリンの異なる用量（0、10、50または250mg/kg、腹腔内、5日間一日一回）にさらされました。 最低用量群では植物血球凝集素誘発Ｔリンパ球の増殖が増加した。 シリマリンの10および50mg/kgの用量は、LPS（リポ多糖）によって誘導されるBリンパ球芽形成を増加させ、IL-2およびIL-4の発現を減少させた。, しかし、それはTNF-α、iNOS、IL-1βおよびIL-6mRNAの用量依存的に発現を増加させた。 その結果、低用量のシリマリンへの”in vivo”曝露は、tリンパ球の機能を抑制し、より高用量で炎症経路を刺激する（4）。
さらなる研究では、シリマリンが有意にIL-2とインターフェロンγ（IFN-γ）産生を減少させ、IL-2転写を活性化する転写因子kB（NF-kB）の核転座をブロックした。, シリマリンは、特にNF-κb活性化または転座の経路に影響を与えることによって、T細胞の活性化および増殖を抑制すると結論付けることができる(54)。
膵臓に対する保護効果
Silymarinは血清のインシュリンを高めることができましたり酸化防止酵素およびグルタチオンの血清のブドウ糖そして上昇を減らします。 糖尿病モデルにおける内分泌機能および膵臓の形態を回復するだけでなく、（42）。
さらに、シリビンは化学保護作用を有し、損傷を引き起こす毒性物質に曝された後に膵臓機能を改善することができる（1、41、55-56）。,
アロキサンは物質であり、β膵臓細胞の壊死およびフリーラジカルの産生によって真性糖尿病を引き起こす。 アロキサン誘発性糖尿病ラットにおけるアロキサンおよびシリマリンによる同時治療は、シリマリン投与の最初の用量の3日以内に膵細胞における高い血漿グルコースレベルおよび損傷を防止し、5日後に言及された変化は完全に防止された。 これらのデータから生じる、シリマリンは、糖尿病治療（のための潜在的な薬剤と考えることができる1）。,
溶血に対する防止効果
活性酸素種は、細胞膜の構造を損傷し、タンパク質機能、特に酵素を破壊する可能性があります。 赤血球の膜は、グルコース-6-リン酸脱水素酵素欠損症、鎌状赤血球貧血およびβ-サラセミア疾患（患者における脂質過酸化に敏感である57）。,
脂質およびタンパク質の鎖酸化のモデルに関する研究によると、2、2′-アゾビス–（2-アミジノプロパン）（AAPH）、水溶性ラジカルジェネレーターによって赤血球の溶血を誘導し、シリマリンは溶血の遅延時間を増加させ、赤血球におけるグルタチオン損失の総content有量を減少させることによって細胞膜を安定化させた。 また、鎖破壊抗酸化剤およびラジカルスカベンジャー（57、58）としてAAPH由来のペルオキシルラジカルの濃度を減少させた。,ある研究では，シリマリン摂取は大腿骨の小柱の厚さに有鉛し，骨形成に正の効果をもたらした卵巣摘出誘発骨損失におけるパラホルモン濃度を増加させることができた。 シリマリンのエストロゲン効果は、管腔上皮の肥大に加えて、子宮重量および子宮内膜の高さを増加させる。 しかし，シリマリンは視床下部／下垂体軸に対するエストロゲン作用を示さなかった（血清ＬＨおよびＦＳＨレベルに対する影響はなかった）。, 制御されていないシリマリンの線量はendometrial増殖の危険を上げることができます(59)。
環境毒素に対する保護効果
健康なボランティアを対象とした研究では、末梢血単核細胞に対するベンゾ(a)ピレンの細胞毒性効果は、細胞膜の安定化、GSH/GSSG比の増加、グルタチオン代謝酵素の回復、脂質過酸化およびタンパク質酸化から産生される除去剤、カタラーゼおよびスーパーオキシドジスムターゼなどのantioxidant酵素の機能的刺激によってシリマリンによって防止された(60)。,
剤形
ミルクシスルの利用可能な形態は、カプセル、錠剤、チンキおよび静脈内溶液である。 肝保護の面で成人用量は、抽出物の420mg/日（70-80％シリマリンに標準化）6-8週間のために一日三回です。 維持用量は280mg/日である。 静脈内溶液は、33mg/kg/日の用量で約81.67時間（5）のシクロペプチドキノコ毒に使用される。,
毒性学および副作用
シリマリンの受容性は良好であり、軽度の胃腸障害および軽度のアレルギー反応、蕁麻疹、悪心、頭痛、関節痛、かゆみ、および軽度の下剤症状が報告されている。 動物実験では、silymarinは無毒、2500および5000mg/kgの最高の口頭線量と自由な徴候であるために報告されました。 また、シリマリンは催奇形原ではなく、死後毒性（持っていなかったことが示されている2、5、33）。,
ヒトの研究で報告されたシリマリンの有意な毒性がなかったので、この物質は抗結核薬とともに食事に加えられたサプリメントとして使用することができる（13）。 シリマリンは安全であるが、ほとんどの作用機序および薬物/食品相互作用（について知られている3）。