ジカウイルス感染推定値,メキシコ

Juan Eugenio Hernández-Ávila,Lina Sofia Palacio-Mejía b,Hugo López-Gatell to,Celia M Alpuche-Aranda a,Diana Molina-Velez a,Leonel González-González&Mauricio Hernandez-Avila c

へ. 国立公衆衛生研究所、クエルナバカ、メキシコ。
b.メキシコメキシコシティ科学技術のための国家評議会。
C.Centro Universitario de Los Altos,Universidad de Guadalajara,Carretera a Yahualica,Km7.5,Tepatitlán de Morelos,ハリスコ47600,Mexico.,

マウリシオ-エルナンデス-アビラ（eメール：）への対応。

(提出:30July2017-改訂版受信:18December2017-受け入れ:18December2017-オンライン公開:28February2018.)

世界保健機関の紀要2018;96:306-313. doi:http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004

はじめに

2015.1にアメリカでジカウイルス感染の流行が現れましたが、一般的には軽度の症状がありますが、1広範な証拠は、先天性異常および神経学的障害につながる可能性があることを示しています。,2-7 2016年、国際保健規則（2005）緊急委員会は、流行を検出し、監視し、対応するために、影響を受けた国は、ジカウイルス感染の発生とその合併症に関するデータをタイムリーに報告すべきであることを勧告した。8,9ほとんどの国はそれ以来、疑われ、確認されたケースと年齢特異的発作率の週間数を提供しているが、10-12Mexicoは、症状の発症から五日以内に、ポリメラーゼ連鎖反応診断テストを用いて確認された症候性のケースのみを報告している。,13-15

症例検出、診断および報告が標準化されたサーベイランスプロトコルに従う設定では、確認された症例数の定期的な記録は、流行の出現を特定し、流行曲線をスケッチし、分散の時空間的傾向を特徴付け、伝達の終わりを認識し、任意の制御介入の効果を監視するのに役立つかもしれない。, しかし、流行の大きさを推定するためには、確認された症例の数だけでなく、疑われる症例の数、検査される疑われる症例の割合、および使用される検

我々は、妊婦の間で確認された症例数から、メキシコにおけるジカウイルス感染の流行の大きさを推定した。, また、ジカウイルスがメキシコで循環していることが確認された前後の二つの期間にわたって、全国の出生証明書データベースで定期的に報告されているように、先天性小頭症の発生率を比較した。

方法

症候性感染

我々は、最初に確認されたメキシコの症例が報告された日、すなわち26November2015,15と20August2016の間にメキシコで発生したジカウイルス感染の症候性症例の総数を推定した。, 私たちは、同じ期間にメキシコ保健省、16、17によって世界保健機関（WHO）に報告された妊婦の間で確認された症例の報告数に基づいて、これらの推定値を 研究期間にわたって，（ｉ）ジカウイルス感染の症状を示すすべての妊婦を国のガイドラインで推奨されているようにウイルスについて試験し，（ｉｉ）妊婦の感染の有病率は総人口のそれと同じであると仮定した。, 症例の絶対数を100 000妊娠ヶ月あたりの確認された症例の数に変換するために、研究期間中の妊娠ヶ月の数を推定した。 このために、まず、研究期間の開始時に15-49歳のメキシコ人女性の数を乗じて、2010年国勢調査に記録された関連データから予測され、18歳の年齢間隔に対応する年齢別の繁殖率を掛けることによって、関連する生きている出生数を計算した。,19次に、対応する年間妊婦数を推定するために、死産または中絶に終わった妊娠を説明するために、生出産の総数を11.5％増加させた。 死産および中絶率は、それぞれ国立病院の退院および死産レジストリから直接推定された。20-21出生率の毎月の変動を考慮するために、私たちは、全国の出生証明書レジストリにおける出生の毎月の分布に従って、妊娠の年間数の推定を配,22この情報により、研究期間中の妊娠月数を推定しました。 最後に、我々は、妊娠中の女性の居住地が海抜2200メートル以上であったかどうかに応じて、ジカウイルスへの曝露のリスクの二つの層に妊娠ヶ月を割り当て メキシコでは、ジカウイルスのベクターとして機能するAedes aegypti蚊は、海抜2200メートル未満の高度でのみ固有種です。23私たちは、2010年国勢調査で、メキシコの各人間の集落の記録された高度から居住の高度を推定した。,24

研究期間中にメキシコで発生したジカウイルスによる症候性感染症の総数は、妊娠中の女性の症候性感染症の推定累積発生率に2200メートル以下の高度に住む総人口の推定値を掛けることによって推定された。後者の推定値は、2010年国勢調査で収集されたデータに基づく予測であった。 我々はまた、ミクロネシア連邦での流行で観察されたように、メキシコでは25が4であったと仮定して、無症候性感染症の総数を推定した。,各症候性のもののための5つの無症候性の伝染。

小頭症

全国出生証明書データベースで報告された小頭症の症例を用いて、22私たちは、メキシコにおけるジカウイルスの存在の観点から、以前（1January2010-30November2015）と後（1December2015-30September2017）として分類した二つの期間にわたって先天性小頭症の年間発生率を推定した。 同じデータベースを使用して、我々はまた、小頭症の対応する毎月の発生率の時系列を作成しました。,

メキシコの出生証明書データベー 記録された変数には、子供の性別および出生体重、母親の年齢および居住地、および生年月日および出生地が含まれる。 赤ちゃんの身体検査中に特定された身体的異常に関する主治医の記述も、国際疾病統計分類および関連健康問題（ICD-10）の第10版からの対応するコードと同じように記録される。26q02にコードされた異常。,Ｘは先天性小頭症の症例を表すと仮定した。 我々は、100 000生きている出生あたりの症例数として、小頭症の発生率を推定するために、このようなケースを使用しました。

我々はその後、ジカウイルスが最初に国で検出された後、メキシコの小頭症の発生率が有意に増加したという仮説をテストするために、ポアソン中断時系列、27に基づいて、数学的モデルを使用しました。,Yt=B0+B1T+B2X+offsetwhere Ytは期間tにおける小頭症の症例数を表し、B0は小頭症のベースライン発生率を表し、B1は時間の経過に伴う発生率の変化、B2はウイルスが導入された後の期間と導入前の期間の発生率の比較から得られる発生率比(IRR)の推定値、Tは試験期間の開始からの経過時間を表し、Xは1の間の時間について1コード化された二分的指標である。december2015と30九月2017と0他のすべての時間のために., オフセット用語として組み込まれた毎月の出生数（N）は、小頭症の発生率は、100 000ライブ出生あたりのケースとして推定することができます。

結果として得られた時系列を、局所的に重み付けされた回帰に基づく季節トレンド分解手順を用いて、その構成要素、すなわち傾向、季節変動および残留ノイズまたは剰余に分解した。28時系列を三つの異なる一般化線形混合モデルにフィッティングしました。, それぞれについて、我々は唯一の固定コンポーネントとして時間を使用し、年によってランダムな切片を可能にし、症候性ウイルス感染の発生率の推定のように、母親の居住地の標高によって層別化した。 時間を線形項、線形スプラインまたは立方体スプラインとして組み込みました。29のリニアスプラインにより、ノットと呼ばれる事前定義された点での近似された直線の傾きの変化が可能になります。 キュービックスプラインは柔軟性を高め、データを指定した期間にわたって曲線に適合させることができます。, 分散分析を用いて、報告された小頭症の時間傾向が2015年以降に単調に増加するという仮説を検証した。 次に，赤池とベイズ情報基準を用いて，最良のフィッティングモデルを選択した。

結果

症候性感染症

私たちは、25November2015と20August2016の間に、メキシコで2 639 451の妊娠があり、1 439 933が確認されたジカウイルス感染を有する妊婦が報告された14州であったと推定した。, 同じ期間に、症候性ジカウイルス感染が確認された953人の妊婦がメキシコで報告されたので、そのような感染の対応する累積発生率は、それぞれ36.11および66.18の100 000例妊娠ヶ月あたりと推定された（表1）。, 海抜2200メートル未満の高度に住む総人口によって妊婦の症候性感染の推定累積発生率を掛けたとき、我々は60 172の間にメキシコ全土で発生した症候性ジカウイルス感染の数について25November2015と20August2016の推定値を得た。 無症候性感染症の対応する数の私たちの推定値は4.5倍高い、すなわち270 774でした。

• 表1., 妊娠数と報告数と妊娠中の女性の間で確認されたジカウイルス感染の発生率,メキシコ,25November2015-2September2016
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25November2015と20August2016の間に、メキシコの14州のそれぞれがジカウイルス感染の少なくとも一つの確認されたケースを報告した。 一緒に、これらの14の州は、土地面積の38％と44の国家推定人口の2015％を表しています。 妊婦の症候性確認感染の累積発生率は0からの範囲であった。,75あたりのケース100 000ヌエボ-レオンの北部状態で265あたりのケース100 000南西ゲレロで(表1). ゲレロの後、最も高い発生率を持つ州はチアパス州とオアハカ州の南部州であり、それぞれ197.4と115.6症例あたり100 000であった。

小頭症

我々は、100 000出生あたりの症例数に関して、ジカウイルスが導入された後の期間における小頭症の発生率は、導入前の期間よりも有意に高 メキシコでは、12。,7万人の出生が登録され、ジカウイルス導入前の期間に先天性小頭症の468例が報告された。 小頭症の対応する推定発生率は3.7（95％信頼区間、CI：3.34から4.01）100 000出生あたりの症例であった。 対照的に、ジカウイルスが導入された後の期間中、3.7万人の出生が登録され、428例の小頭症が報告され、推定累積発生率は11.5（95％CI：10.42-12.6）100 000例であった。, ポアソン中断時系列モデルは、約3倍の小頭症率の対応する増加を示した（IRR：2.9;95％CI：2.3-3.6）。 予想どおり、海抜2200m未満（IRR：3.4;95％CI：2.9～3.9）の方が、より高い高度（IRR：2.7;95％CI：1.2～3.4）の方が増加していました。 イチジク。 1は、2200メートル以下とより高い高度に住んでいる母親の毎月の発生率を示しています。

図。 1., メキシコ、January2010–September2017

注：メキシコの出生証明書データベース22のデータと2010年国勢調査に記録された高度に基づく。24

三つの一般化線形混合モデルのそれぞれの適合度を比較したところ（表2）、線形スプラインモデルは、両方の高度カテゴリのデータに良好に適合するこ, しかし、立方スプラインモデルは、海抜2200m未満に住む個体群のデータにのみ良く適合していました（Fig. 2).

• 表2. 先天性小頭症症例の月例数に対する三つの数学モデルの適合度,Mexico,2010-2016
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Fig. 2., 先天性小頭症の発生率のための時系列の一般化線形混合モデルのグラフィカルな出力,Mexico,January2010–September2017

注:モデルは、先天性小頭症の発生率の傾向傾斜が直線または直線の組み合わせから逸脱することを可能にするために、立方体スプラインとして時間を組み込んだ。 点と線は、それぞれ観測データとモデル化されたデータを表します。, 海抜2200メートル未満およびより高い高度に住む女性の発生率の結果は、別々に示されています。

ディスカッション

我々は、ジカウイルスと60 172症候性感染症が25November2015と2September2016の間にメキシコで発生したと推定しました。 この見積もりは保守的であると考えていますが、以前に報告された対応する発生率によって示されるよりも約40倍高く、1.66人口あたり100 000症例、16およびこの時間の間にメキシコで報告された確認されたジカ症例の数よりも約30倍高いです。,17

私たちの他の推定値は、ジカウイルスの確認された導入後の小頭症の発生率の三重の増加を示しています。 私たちの数学的モデリングの多くはまた、ウイルスの導入が積極的に海抜2200メートルよりも低い住んでいる人口の間で、特に小頭症の毎月の発生率の有意な増加に関連付けられていたことを示しています。

100 000妊娠ヶ月、すなわち36.11-66あたりに発生した症候性ジカウイルス感染の数の私たちの全国推定値。,18例は、ブラジル（131.4）、コロンビア（210.3）およびベネズエラ（183.4）のために報告された対応する値と比較して低く表示されます。16,17しかし、メキシコの発生率はかなりの地理的変動を示し、ゲレロ（265.3）、チアパス（197.4）、コリマ（121.6）およびオアハカ（115.6）の状態の数は、南米で報告されたもの, デング熱ウイルスによってもたらされる問題を考えると、30またAedes aegyptiによって送信され、23同じ地域で、私たちはハリスコ州、ナヤリット州、タマウリパス州に住む妊婦の間で記録された症候性ジカウイルス感染の比較的低い発生率に驚きました。 これらの州で確認された症例の報告が不十分である可能性があります。

私たちの研究は、メキシコにおけるジカウイルスの流行の大きさの合理的な推定値を提供したと信じていますが、いくつかの制限がありました。, まず，メキシコにおけるジカウイルス感染の症状を示すすべての妊婦を，症状発症から五日以内に検査したと仮定した。 多くの資源の乏しい環境と、メキシコで起こる多くの意図しない、遅く認められた妊娠31を考えると、これはありそうもないようです。, いくつかの妊婦のジカウイルス感染は、症状の発症から五日以内に検査が行われなかったため、女性は妊娠していることを認識しておらず、および/または女性の症状は女性が健康管理を求めなかったほど軽度であったことを知らなかったため、検出されなかった可能性がある。 しかし、メキシコでは、第二期および第三期の妊娠中の女性は、他のどの人口グループよりも集中的に保健サービスを利用しています。32従って妊娠の間の徴候のZikaのウイルスの伝染のunderreportingのレベルは小さいかもしれません。, メキシコ最大の医療提供者の一つであるInstituto Mexicano del Seguro Socialは、ジカウイルス感染の疑いがある妊娠中のメキシコ人女性の約80％を検査し、検査する女性の約27.8％でウイルスを検出すると推定している。33テストされていない感染の有病率がテストされているものと同じであり、使用されたテストが100％の感度を有すると仮定すると、これらの数字は、妊婦, しかし、研究所のデータが全国的に代表的であるかどうかはわからなかったため、妊婦の症候性感染症の数の推定値が5.5％低すぎると仮定しないこと

私たちのアプローチにおけるバイアスのもう一つの潜在的な原因は、他の個人と比較して、妊婦はもはやジカウイルス感染の影響を受けにくく、一度感染するとそのような感染の特徴的な症状を発症する可能性が低いという仮定である。, しかし、プエルトリコにおける28 219非妊娠症候例の大規模な研究の結果は、女性の症候性感染の発生率が男性のそれよりも著しく高かったことを示した:936対576例あたり100 000.34これらの結果、およびブラジル、35ミクロネシア連邦36およびメキシコ、15からの同様のデータは、男性と比較して、女性が感染する可能性が高く、一度感染した特徴的な症状を発症する可能性が高く、おそらく先天性異常についての懸念のために、一度症候性検査される可能性が高いことを示している。, 最近のシステマティックレビューの一つの結論は、性的伝達がジカウイルス病の症例のかなりの割合に関与している可能性があるということ37特に、このような伝達は、低いベクトル密度の期間の間に維持機構として作用し得る。38このトピックは議論の余地がありますが、39、40女性の免疫系における妊娠関連の変化が症候性ジカウイルス感染に対する感受性を高める可能性,41

ジカウイルスによる症候性感染の発生率の推定と同様に、メキシコにおける先天性小頭症の発生率における時間的傾向の評価にも限界が Zikaウイルスが最初にメキシコで確認された後、小頭症発生率の急激な増加は、我々が調べた出生証明書データに見えるが、この増加は、コロンビアで報告された同様のもののように、42は明らかにウイルスの到着に起因するものではない。 代わりに、それは、例えば、報告された症例の割合のランダムな共起または増加を表すことができる。, 小頭症とジカウイルスとの関連の可能性に対する意識の高まりの結果として、またはそれはまだ未確認の原因として、別のものを有するかもしれな しかし、私たちの研究では、海抜2200メートル未満の人口、すなわち既知のベクターが風土病である人口において急激な増加がより明らかであったという事実は、23は、ジカウイルスが増加の主または唯一の原因であるという理論を支持するものである。 である。, 1上記2200メートル以下に住む女性の先天性小頭症の毎月の発生率を示す曲線の形状は、ウイルスによるヒト感染の最初のケースが2015年に確認される前に、少なくとも数週間メキシコでジカウイルスが循環していた可能性があることを示唆している。 この可能性は以前に言及されています。43,44

出生証明書に記録された小頭症の症例は、出生に出席した医師による受動的な報告の結果であり、いかなる形式の検証も受けない。, これらの条件下では、存在する先天性異常のタイプの誤分類、および存在する軽度の先天性異常に気づかないおよび/または記録しないことは、かな45-48メキシコの出生証明書データベースの正確性と妥当性の評価は、この点で行われていないようです。 ジカウイルスが導入された前に、メキシコの小頭症の発生率の私たちの推定値は、すなわち3.7例あたり100 000ライブ出生、Europe2とアメリカ合衆国、49すなわ, それぞれ19および20-120ライブ出生あたり100 000ケース。 もっともらしい説明は、メキシコの出生証明書に報告された小頭症例のほとんどは、臨床的に明らかであり、多くの穏やかな症例が報告されていないより深刻な症例であるということです。

私たちの推定によると、ウイルスが導入された後、小頭症の177例が導入前の傾向から予測されていた可能性があるよりも多くのメキシコのケース、すなわち、暫定的に、ジカウイルスによる母体の感染に起因する可能性がある177例があった。 この値に基づいて、3の範囲を仮定します。,4-10ジカウイルスに感染した1000妊婦あたりの小頭症のケース,2私たちは、ジカウイルスに感染したメキシコの妊婦の数を推定することができます30九月2017 18 000と52 000の間にあります. 以前の数学的シミュレーションでは、10December2017までにメキシコで発生した小頭症のジカウイルスに起因する症例の数は314から1493.44の疫学週30の2017の間にあると予測されていたが、メキシコはこのような小頭症の15の確認された症例しか正式に報告していなかった。,17出生証明書データベースで明らかに177小頭症例の過剰と比較して、この数はかなり小さいようです。 この数字は、おそらく、ジカウイルス感染の流行の合併症を監視するために妊婦の間で確認された症例のみを使用することの限界を示している。

結論として、確認された症例のみに基づく監視システムは、ジカウイルス感染の流行の大きさを捉えることはまずなく、他のデータの定期的な収集と分析によってサポートされる必要があります。, 私たちの評価の限界にもかかわらず、私たちの結果は、メキシコにおける流行の真の大きさと、流行がメキシコの保健システムに及ぼす可能性のある 私たちが観察した傾向が続けば、メキシコで小頭症で生まれた乳児の年間数は引き続き増加する可能性があります。,

ジカウイルスやその他の病原体の流行への対応において、メキシコの保健システムは、サーベイランスと対応能力を強化し、データ収集と共有の質を向上させ、透明性を高め、可能な限り、より正確で敏感な診断テストを採用する必要がある。

競合する利益：

なし宣言しました。