Tiivistelmä
Synnynnäinen ali kipua (CIP) on harvinainen autosomaalinen resessiivinen geneettinen sairaus aiheuttama mutaatioita SCN9A-geenin. Raportoimme potilaan kliiniset piirteet sopusoinnussa CIP, joille meillä havaittu romaani homotsygoottinen G2755T mutaatio eksonin 15 tämä geeni. Tavanomaiset Elektrofysiologiset tutkimukset ovat yleensä normaaleja kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla., Potilaallamme nämä tutkimukset olivat epänormaaleja ja ne voivat edustaa kohdunkaulan ja lumbosakraalisen selkärangan sekundaaristen komplikaatioiden seurauksia ja niihin liittyviä vakavia Charcotin niveliä.
1. Johdanto
Autosomaalinen resessiivinen synnynnäinen ali kipua (CIP) on harvinainen sairaus, joka vaikuttaa hyvin harvat ihmiset, mutta jolla on maailmanlaajuinen jakelu. CIP on kliinisesti ominaista kyky tuntea tietyn ärsykkeen, mutta myös kyvyttömyys havaita kipua., Tämä on toisin kuin synnynnäinen ”välinpitämättömyys” kipua, joka merkitsee puute huolestuttaa tuskallinen ärsyke, joka on saanut läpi normaali aistien polkuja ja voi liittyä keskushermoston häiriöt, kuten skitsofrenia tai läpitunkevaa kehityksen häiriö .
CIP on useiden eri geenien mutaatioiden aiheuttama geneettisesti ja kliinisesti heterogeeninen. Esimerkiksi mutaatioita neurotrofisten tyrosiini kinaasi-reseptorin tyyppi 1-geenin (NTRK1) ja hermojen kasvutekijä-β (NGFB) johtaa CIP kanssa anhidrosis fenotyyppi ., Sen sijaan, homotsygoottinen loss of function-mutaatioita natrium kanava jänniteherkkiin tyyppi IX, alfa-alayksikkö (SCN9A) geeni on raportoitu johtavan kilpailukyvyn ja innovoinnin puiteohjelman kanssa anosmia fenotyyppi . Vaikka tämä tila on harvinainen, genotyypin fenotyyppitutkimukset tällaisilla potilailla ovat tärkeitä.
raportoimme tulokset analyysimme potilas, joka meillä on ollut meidän neurologian klinikan historia ali kipua.
2. Tapausraportti
tällä 58-vuotiaalla naisella oli pitkä historia tunteettomuudesta kipua kohtaan lapsuudesta lähtien ja lisääntynyt tunnottomuus jaloissa useiden vuosien ajan., Lapsena hän muisteli kehittäneensä jalkoihinsa haavoja,joita ei tuntenut. Hän pystyi erottamaan kuuman ja kylmän lämpötilan, vaikka kummankaan äärimmäisyyksiin ei liittynyt epämukavaa tunnetta. 15-vuotiaasta lähtien hänelle alkoi kehittyä toistuvia murtumia, joihin liittyi useita luita, jotka olivat myös kivuttomia. Lisäksi hänellä on kaksi lasta, eikä hän kärsinyt kipua synnytyksen aikana. Hänellä oli myös anosmia. Kymmenen vuotta ennen arviointia hän oli alkanut saada tuntohävikkiä jalkoihinsa., Hänellä oli aiemmin todettu kaularangan ja lannerangan sairaus, ja hänelle oli tehty leikkaushoito kummallekin selkärangan alueelle. Hän on valkoihoista englantilaista syntyperää ja ei-kielellisen avioliiton tulosta. Hänellä on terve veli ja kaksi tervettä lasta. Ei ole viitteitä siitä, että joko hänen vanhempansa tai muu sukulainen oli vaikuttaa viittaavia oireita CIP viittaa siihen, peittyvästi periytyvä muoto perintö. Loput yleinen sairaushistoria oli merkittävä puute diabetes, syöpä, tai rheumatologic tauti., Neurologinen tutkimus paljasti normaalin mielentilan ja kallon hermotutkimuksen anosmiaa lukuun ottamatta. Hän oli taipuisa flexor plantar-vasteilla. Hänellä oli useita nivelten epämuodostumia, joihin liittyi sekä nilkat, kyynärpäät, ja polvet (Charcot nivelet), mikä rajoitti tehon testausta. Kun hän pystyi tarjoamaan hyvän ponnistuksen, hänellä oli hyvät voimat. Hän oli laskenut tunne pin-prick, asentoaisti, ja tärinä distaalisesti hänen jalat. Hän ei pystynyt tekemään tandemkävelyä ja sai positiivisen Rombergin testin.,
electromyogram (EMG) tehtiin; moottori hermo johtuminen parametrit olivat normaalit oikean sääriluun hermo, mutta osoitti selvästi vähentää vasteen amplitudi oikeaan peroneal hermo tallennus extensor digitorum brevis-lihas (tämä oli pahasti surkastuneet). Peroneaalihermon stimulaatio pohjeluunpäässä ei voinut aiheuttaa provosoivaa vastetta. Ei herättänyt sensorinen hermo aktiopotentiaalien saatiin oikea kyynär, sural, ja pinnallinen peroneal hermoja., Neula electromyogram osoitti mitään epänormaalia spontaania toimintaa tahansa lihas näytteet ja läsnäolo korkea amplitudi polyphasic yksikköä distaalisessa lihakset oikea käsi ja jalat liittyy lievästi alentunut häiriöitä kuvio maksimisuoritus. Kaiken kaikkiaan tutkimuksessa tulkittiin osoittaa kroonisesta neurologisesta muutoksia päällekkäin puristuksiin neuropatiaa, oikea kyynärhermo. Muita poikkeavuuksia totesi hermo conductions oli tulkita osittain toissijainen Charcot-nivelet ja tekniset tekijät, kuten lisääntynyt ihonalaisen kudoksiin.
3., Geneettinen Analyysi
Seuraavassa IRB-hyväksytyn toimintapolitiikan ja-menettelyt, verinäyte oli saatu ja DNA uutettiin. Koko exome-sekvensoinnin suoritti kaupallinen sekvensointiyhtiö. Exome kaapata suoritettiin HiSeq2000 käyttämällä pariksi-end (2 x 100) – protokollaa, Illumina raaka-tietojen käsittely, ja Agilent SureSelect exome kit exome rikastamiseen. Sekvenssit olivat linjassa human genome referencen (UCSC version hg 19) kanssa. Nukleotidi-tason vaihtelu analyysi exome järjestyksessä tietoja suoritettiin käyttäen DNA-nexus-alustalla (https://dnanexus.com/)., Vaihtoehdot saadaan tämä foorumi oli edelleen selityksin käyttäen Ensembl variantti vaikutus ennustaja työkalu (Ensembl julkaisu 75, helmikuu 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Koska CIP on harvinainen häiriö, Vähäinen alleelitaajuus annettiin alle 1%: lle. Nämä tulokset olivat edelleen suodatetaan homotsygoottinen, nonsynonymous variantteja, joilla on haitallinen, on mahdollista vahingoittaa ja tuntematon vaikutus käyttämällä SEULOA ja Polyphen-analyysi. Tämä kaventaa luettelo variantteja 584.
Ne, yhden nukleotidin polymorfismien (snp), joissa geenien tiedetään aiheuttavan ali kipua, olivat sitten analysoidaan., Kromosomissa 2 havaittiin mahdollisesti merkittävä muunnos asemassa 167133579, joka on homotsygoottinen a / a-muunnos (Kuva 1(a)). Tämä homotsygoottiset c. G2755T mutaatio eksonin 15 SCN9A-geenin tuloksia stop-mutaatio, joka aiheuttaa ennenaikaista katkaisu proteiini s. E919X. Tämä SNP vahvistettiin, jonka vahvistus ja Sanger sekvensointi on (Kuva 1(b)).,
(a)
(b)
(a)
(b)
Kuva osoittaa homotsygoottinen muunnos kromosomi 2. (a) kuva, joka tunnistaa kromosomissa 2 olevan homotsygoottisen a/a-mutaation asemassa 167133579 DNA nexus-alustan avulla. (b) Kuva osoittaa homotsygoottiset c. G2755T mutaatio eksonin 15 SCN9A-geenin seuraavat vahvistus ja Sanger sekvensointi on.
4., Keskustelu
SCN9A-geeni ilmaistaan kaikissa sensorisissa neuroneissa ja se on keskeinen molekyyli perifeerisen kivun käsittelyssä. Tämä geeni koodaa jänniteherkkiin natrium-kanavan (Nav 1.7), joka on merkittävä rooli nosiseptiivisen signalointi ja sekä voitto ja tappio toiminto mutaatioita on raportoitu. On kiinnostavaa, että tietystä mutaatiosta riippuen tuloksena oleva fenotyyppi on hyvin monimuotoinen. Esimerkiksi gain of function-mutaatioita aiheuttaa perinnöllinen erythromelalgia ja puuskittaista äärimmäinen kipu häiriö, joka seuraa autosomaalinen hallitseva malli perintö ., Viime aikoina on raportoitu mutaatioita, jotka aiheuttavat kohtauksia tai pientä kuituneuropatiaa .
Tutkimukset henkilöillä, joilla on CIP seitsemästä eri väestöryhmien tunnistaa homotsygoottinen mutaatioita SCN9A-geenin . Loss of function-mutaatioita SCN9A-geenin aiheuttaa katkaisu koodattu natrium kanava Nav 1.7 proteiinia, jolloin channelopathy-liittyvät autosomaalinen peittyvästi periytyvä synnynnäinen ali kipua. CIP-potilailla on tähän mennessä raportoitu 27 erilaista SCN9A-geenimutaatiota (Taulukko 1)., Koska ennustettu seurauksia romaanin muutos SCN9A-geenin meidän potilas, se on todennäköisesti sairaus tuottaa mutaatio ja tuo kokonaismäärä mutaatioita kaksikymmentä-kahdeksan.,
Vaikka ensisijainen seuraus homotsygoottinen SCN9A-mutaatio on, ettei kipua tunne, on olemassa liittyviä ehtoja, mukaan lukien, anosmia, itsensä silpominen johtaa suun ja numero vaurioita, useita vammoja, koska toistuva trauma, palovamma-liittyvät vammat, ortopediset komplikaatioita, jotka ovat luuston epämuodostumia käsittelemättömästä murtumia, osteomyeliitti, ja neuropaattisen nivelet myöhemmin elämässä ., Vaikka Charcot-nivelet ovat yleisesti raportoitu potilailla, joilla on CIP, luinen osallistuminen selkärangan nähdä meidän potilas on harvinaisia; kuitenkin, anosmia ja Charcot-nivelet totesi potilaamme ovat samanaikaisia sairauksia, jotka olivat aiemmin raportoitu, jotka liittyvät kilpailukyvyn ja innovoinnin puiteohjelma .
kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla suoritetut rutiininomaiset EMG-tutkimukset ovat tyypillisesti normaaleja. Meidän potilas, on todennäköistä, että poikkeavuuksia havaittu sekä hermo johtuminen tutkimukset ja neula tutkimus ovat toissijaisia kohdunkaulan ja lumbosacral selkärangan tauti, yhteinen epämuodostumia, ja lihasten kuihtumista liittyy Charcot-nivelet., Tämä tutkimus ei kuitenkaan sulje pois aistimoottorin perifeeristä neuropatiaa. On mahdollista, että potilas on liitetty suuri kuitu neuropatia, joka voi liittyä G2755T mutaatio tai vaihtoehtoisesti toiseen liity etiologia. On mahdollista suhdetta mutaatioita SCN9A ja suuri kuitu neuropatia voitaisiin tukea genotyyppi/fenotyyppi analyysin lisäksi potilaat, joilla on CIP.
potilaamme tutkimus laajentaa mutaatioiden kirjoa, joiden on raportoitu aiheuttavan tämän häiriön., Lisäksi analyysimme osoittaa seuraavan sukupolven sekvensoinnin tehon, joka voi mahdollistaa geneettisen vahvistuksen harvinaisen sairauden epäillylle diagnoosille.
eturistiriita
kirjoittajat julistaa, että ei ole eturistiriitoja koskevat julkaisemisesta tämän kirjan.