Kasvaimeen liittyvät makrofagit (Tam) ovat tissue-resident soluja, jotka erottaa kiertävien monosyyttien perifeerisessä veressä. Ne voivat olla suuria leukocytic soluttautua sijaitsee strooman monet kasvain tyypit., Vaikka normaaleissa kudoksissa makrofagit voivat aiheuttaa mikrobien fagosytoosia ja antigeenin esittely T-solujen, TAMs on kaksi vastakkaista fenotyypit,he voivat eitherendorse proimmune ja tumoricidal prosesseja orpromote kasvaimen kasvua ja etäpesäkkeiden tukahduttamalla koskemattomuutta ja edistää angiogeneesiä.Fenotyyppi TAMs on säännelty erityinen kasvain peräisin chemokines ja sytokiineja, jotka polarisoivat makrofagit a proimmune ” M1 ” tai immunesuppressive/proangiogenic ’M2’ fenotyyppi., Se dichotomousTAMphenotypes saattaa selittää, miksi TAMs voi saada huonon ennusteen joissakin kasvaimet, kuten gliooma ja rintasyöpiä ja parempi ennuste toisissa, kuten vatsa andcolon syövät ja jotkut eturauhasen ja ei-pienisoluinen lungcancers(Allavena et al., 2008; Bingle ym., 2002).Makrofagi polarisaatio on myös osittain säännelty intratumoral hypoksiaa, joka tunkeutuu myelooisten solujen kerääntyä ja stimuloidaan erittää eri immuunijärjestelmän tukahduttava ja proangiogenic tekijät (De Palma ja Lewis, 2013; Qian ja Pollard, 2010).
tässä numerossa Cancer CellCasazza et al., kuvata Neuropilin-1 (Nrp1)-riippuvainen ohjaus-mekanismi, jonka makrofagit anna hypoksinen areasto saada proangiogenic ja immuunijärjestelmän tukahduttava toiminnot (Kuva 1)(Casazza et al. 2013).Käyttämällä tyylikäs geneettisiä työkaluja puuttua Nrp1 toiminto TAMs eri hiiren kasvain malleja he osoittivat, että Semaphorin3A (Sema3A) välittää Nrp-1-riippuvainen signalointi on PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat johtaa toVEGFR1 aktivointi TAMsand niiden myöhempi maahanmuuton hypoksisia alueita., Erityisesti, vaikka Sema3A-ja VEGF-pitoisuudet ovat molemmat kohonneet hypoksisissa olosuhteissa, Sema3A, mutta ei VEGF, riitti houkuttelemaan TAMs.He testasivat tätä tuottamalla TAMs kanssa Sema3A-sitova mutantti Nrp1, että oli vielä mahdollisuus sitoutuvat VEGF. Nämä makrofagit ei anna hypoksinen alueilla kasvain samoin Nrp1-KO TAMs.Heti, kun TAMs oli sijoitettu hypoksinen ympäristö, Nrp1 ilme oli tukahdutettu;tämä lopetti muuttavien vastaus TAMs, jotta Sema3A.Mielenkiintoista, hypoksia-riippuvainen Nrp1 sorron helpotti HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB polku., Menetys Nrp1 kytketty Sema3A että sovittelijana PlexinA1/PlexinA4-välitteisen TAM pidättää suututtaa VEGFR1 aiheuttama vetovoima ja entrapping TAMs vuonna hypoksinen alueilla (Kuva 1).Kuten TAMs siirtyminen anti – pro-tumoralphenotype kun yhdessä hypoksinen ympäristöissä, kirjoittajat sitten kysyi, miten menetys Nrp1 vuonna TAMs ja niiden myöhempi erilaiset paikannus sisällä kasvaimia vaikuttavat kasvaimen leviämistä ja etenemistä.,
Intratumoral hypoksia parantaa ilmaus VEGF ja Sema3A. Sema3A sitoutuu Nrp1/PlexinA1 (pA1)/PlexinA4 (pA4)holoreceptor monimutkainen TAM-pinta, jolloin VEGFR1/Nrp1-riippuvainen muuttoliike kohti Sema3A-ilmaista hypoksinen alueella. Hypoksia-liittyvät TAMs kokemus vakauttaminen HIF2a, joka indusoi ilmaus Ikbkb ja Ikbkg, lopulta johtaa fosforylaatioon IkB: n ja ydinenergia-translokaatio NF-kB. NF-kB vähentää Nrp1: n ekspressiota., Ilman Nrp1, Sema3A antagonisoi migration signaaleja PlexinA1/PlexinA4 signalointi, säilyttäen näin ja entrapping TAMs sisällä hypoksisia alueita. Täällä, Tam ovat ”koulutettuja” tukemaan angiogeneesiä ja tukahduttaa anti-kasvain immuniteetti, mikä helpottaa kasvaimen etenemistä. Sema3A/PlexinA1/PlexinA4 säilyttäminen signaaleja ansaan Nrp1-KO TAMs vuonna normoxic alueilla estämällä VEGF-välitteistä maahanmuuton hypoksisia alueita. Nrp1-KO Tam ei siis saavuta kasvainta, joka edistää fenotyyppiä ja tukahduttaa kasvaimen kasvua stimuloimalla kasvaimen immuniteettia.
Casazza et al., tutki Nrp1: n toimintaa Tam: llä luomalla ehdollisia TAM-spesifisiä nrp1-knockout (KO) – hiiriä. Orthotopic keuhkojen ja haiman kasvaimia, ja kasvaimet siirtogeenisiä rintasyövän hiiri malli,Nrp1-KO hiirillä kasvoi vain murto-osa koko kasvaimia wildtype (WT) hiirillä. Nrp-1 puutos TAMs tuotti kasvaimia lähes kaksinkertainen määrä TAMs, todennäköisesti lisääntyneen kasvain hypoksia.Yllättäen Tam: t kuitenkin kasaantuivat pelkästään normoksialueille., Lisäksi, kasvusta huolimatta TAMs, loppuvaiheen kasvaimia esillä vähentää aluksen tiheys ja perfuusiota, mikä viittaa siihen, että Nrp1-KO TAMs oli heikentynyt heidän angiogenicfunctions verrattuna niiden WT kollegansa. Todellakin, eristetty WT TAMs aiheuttama vankempi endoteelisolujen migraation ja hiussuonten muodostuminen verrattuna Nrp1-KO TAMs. Lisäksi, Nrp1-KO TAMs erittyy enemmän typpioksidia, lisääntynyt Tcell leviämisen ja olivat enemmän sytotoksinen. Mielenkiintoista, Casazza ym., todettiin, että hankittu ”M1” TAM fenotyyppi ei ole vahvistanut puute Nrp1 sinänsä, koska WT ja Nrp1-KOmacrophages saadut luuytimen olivat yhtä osaa vaihtaa proimmune ja immuunijärjestelmän tukahduttava fenotyypit, kun sopiva stimulaatio in vitro. Edelleen Nrp-1 puutos TAMs ei vaikuttanut numerot verenkierrossa tai asukas monosyytti numeroita eikä muuttunut leviämisen ja apoptosisof makrofagit, että se on esteenä aNrp1-riippuvainen sääntelyn monosyytti/TAM rekrytointi tai erilaistumista., Pikemminkin, nämä tyylikäs tutkimukset revealedthat estää Nrp1 vuonna TAMs oli riittävä pitämään solujen kasvain-tukahduttava valtio, jonka ainoastaan entrapping solut vascularized normoxictumor alueilla.
Nämä tutkimukset tukevat käsite makrofagi ”uudelleenohjelmointi”, kuten riittävä ja toteuttamiskelpoinen lähestymistapa kumota angiogeneesiä ja palauttaa T-solu-välitteinen antitumor immuniteetin(Coussens ym., 2013). Edelleen, Casazza ym. tarjoa Uusi terapeuttinen mahdollisuus muuttaa TAMsagainst syöpä moduloimalla niiden intratumoraalinen sijainti estämällä Nrp1.,Tällainen lähestymistapa on edullinen verrattuna niihin, jotka kohdistuvat yhteensä TAM soluttautuminen, koska se valjastaa kasvaimen vaimentaa valmiuksia Tam.
näillä tutkimuksilla on myös tärkeitä kliinisiä sovelluksia. Vaikka historiallisesti onnistunut kasvaimen poistamiseen oli yhteydessä kasvaimen nekroosi, eri tutkimukset ovat osoittaneet, että hypoksia – tuottaa huumeita aiheuttaa amore aggressiivinen tauti osittain keräämällä enemmän immuunijärjestelmän tukahduttava synnynnäinen immuunijärjestelmän soluja, jotka helpottavat angiogeneesiä, kasvain maihinnousu ja etäpesäke., Kehittymässä olevat tiedot tukevat käsitystä, että kasvaimen verisuonituksen normalisointi tarjoaa hyödyllisiä vaikutuksia, jotka mahdollistavat paremman lääkkeen toimituksen ja T-solujen tehostetun tulvan.Klug et alin tuore tutkimus. osoittanut, että matala-annos säteily-ja T-solujen siirto normalisoitu kasvaimen verisuonistossa ja tehostettu rekrytointi CD8+ T-solujen ja TAMs ilmaista korkea M1-merkki lisää(Klug ym., 2013). Samoin Casazza ym. havaittiin, että normoxia lisäsi typpioksidin eritystä Tam: n avulla ja indusoi CD8 + T – solujen laajenemista., Näin hapetus kasvaimen pitäisi myös auttaa ohjaamaan uudelleenmacrophagedifferentiation helpottaa anti-kasvain immuniteetti. Lisäksi kohdistaminen Nrp1 rajoittaisi TAMs, jotta happipitoista alueilla jopa aikana hypoksia-asiakkuutta hoidot, mukaan lukien standardi kemo – ja sädehoidon.
kirjoittajat vahvistavat, että altistuminen TAMs hypoksia on edellytys niiden hankinta kasvain edistää fenotyyppi; kuitenkin, onko tai ei hypoksia suoraan säätelee M2 uudelleenohjelmointi on epäselvä. A recent study by Laoui et al., ehdottaa hypoksia on tukeva eikä suora rooli ajo m2 toimintoja TAMs(Laoui et al., 2013). Käyttämällä prolyly-4 hydroksylaasin 2-haplodeficient hiiriä, tämä ryhmä totesi, että vähentää kasvaimen hypoksia aiheutti downregulated TAM geenien mukana glykolyysin, angiogeneesiä, ja etäpesäke, ja ei ole tyypillinen M2 merkit kuten mannoosi-reseptorin ja arginase. Tämä viittaa siihen, että Nrp1/Sema3A-akselin kohdentaminen voi synergisoida uudelleenohjelmoinnin lähestymistapojen kanssa, jotta saadaan paremmat TAM-välitteiset kasvaimen vasteet.,
tukea näiden hypoteeseja, saarto Nrp1 prekliinisissä kasvain malleja on ollut rohkaisevaa, tukahduttaa sekä angiogeneesiä ja kasvaimen kasvua, ja kliiniset tutkimukset ovat parhaillaan käynnissä(Pan et al., 2007).Kuten Nrp1 on ilmaistu erilaisia solutyyppejä lisäksi TAMs, kuten endoteelin cellsand tumorcells, se on keskeistä analysoida, onko ehdotettu järjestely, jonka tämä studyis edelleen nähtävissä, kun Nrp1 toiminta on pitkälti kumottu hiiren kasvain malleja ja ihmisen kasvaimia., Myös se, säännelläänkö Tamlocationia ja toimintaa samalla tavalla muissa hypoksiaa synnyttävissä patologeissa, edellyttää lisätutkimuksia.Esimerkiksi hiiri-malli, aivojen aivohalvaus, microglia ja makrofagien löytyi tehdään M2 polarisaatio välittömästi sen jälkeen, kun iskeeminen loukkaus, mutta lopulta koki M1 polarisaatio aiheuttama iskeeminen neuronien (Huang Feng, 2013)., M2 polarisoitunut soluja havaittiin olevan suojaava vaikutus neuronien, kun taas M1 polarisoitunut solujen edistää hermosolujen tuhoutumisesta; näin ollen estää microglia ja makrofagien assosioida kanssa iskeeminen alueet voisivat säilyttää niiden hermosolujen-suojaava fenotyyppeihin. Jos validoitu, manipulointi Nrp1/Sema3A akseli voi tulla arvokas aine diseaseslike iskemia ja aivoinfarkti ohjata makrofagien toimintaa ja parantaa potilaiden tuloksia.