Glycopeptides
Glycopeptide antibiootteja estää peptidoglykaanin synteesiä solun seinät Ryhmäkäytäntöobjekteja. Aiemmin teikoplaniini (jota käytettiin pääasiassa Yhdysvaltojen ulkopuolella) ja vankomysiini olivat ainoat glykopeptidiantibiootit. Nyt mikrobilääkevarastoon on lisätty lipoglykopeptidejä (dalbavansiinia, oritavansiinia ja telavansiinia). Suurin osa tietämyksestämme glykopeptidiresistenssistä tulee vankomysiinillä tehdyistä kliinisistä ja laboratoriotutkimuksista., Lisääntynyt käyttö vankomysiini (kuten suun hoito Clostridium difficile-koliitti, kuten hoidon MRSA ja penisilliiniresistentti S. pneumoniae-infektioita, ja kasvu glycopeptide käyttää karjanhoito) on liittynyt kasvava vastus keskuudessa Ryhmäkäytäntöobjekteja.101
Vankomysiini sitoutuu d-Ala-d-Ala C-päähän peptidoglykaanin lähtöaineiden, mikä estää niiden lisäksi kasvava peptidoglykaanin ketjun ja estää myöhemmät transglycosylation ja transpeptidation vaiheet soluseinämän biosynteesiä., Koska vankomysiini on tunkeutua peptidoglykaanin saavuttaa sen tavoite, ja monet d-Ala-d-Ala-jäämät ovat läsnä solun seinän, vankomysiini on suhteellisen tehoton lääke saada korkeat pitoisuudet noin sen todellisia tavoitteita, koska huumeiden molekyylejä myös sitoo vääriä tavoitteita peptidoglykaanin.102 tämä ilmiö edistää hidasta bakterisidista aktiivisuutta. Mekanismit vankomysiini vastus tunnistettu tähän mennessä on tavoite muutos, poisto altis kohde, ja laski läpäisevyys toissijainen solun seinämän muutoksia.,27,103
enterokokit, van geenit koodaavat vastustuskykyä fenotyyppi. Useat van-geenien (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) on kuvattu ja on ominaista korkea MIC-arvot vankomysiini ja teikoplaniini, siirrettävyys, geneettinen sijainti bakteeri-isäntä (kromosomi vs. transposon tai plasmidi), indusoituva tai perustava ilmaisu, ja muutettu kohde on tuotettu.27,104 eniten kliinisesti merkityksellisiä van geenit pysyvät vanA ja vanB, jotka antavat korkean tason indusoituva resistenssin (MIC ≥64 µg/mL) E. faecium ja E. faecalis., Vanaa sisältävät eliöt ovat ylivoimaisesti yleisimpiä sekä Euroopassa että Yhdysvalloissa. VanA-ja vanB operons voi sijaita transposonien, jotka ovat siirrettävissä plasmideja tai suuri, mobiili kromosomi-elementtejä.27 siirrettävyyttä vanA-ja vanB-geenien on perusta infektioiden hallinnan toimenpiteiden seuraamiseksi ja leviämisen estämiseksi vankomysiiniresistentti enterokokki (VREs). VanA-ja vanB-geenit koodaavat ligase entsyymejä, jotka muuttavat asyyli-d-Ala-d-Ala C-terminus rasva-II peptidoglykaanin lähtöaineiden asyyli-d-Ala-d-Lac (laktaatti)., Tämä muuttunut ligaatio johtaa vankomysiinin sitoutumiskohdan muuttumiseen ja siten ~1000 kertaa pienempään affiniteettiin kohteeseensa.105 entsyymit ovat säänneltyjen in operon 2-komponentti anturi kinaasin ja vastaus säädin pari (VanR-Pakettiautot), joka reagoi ympäristön ärsykkeisiin ja mutaatioita ja on vastuussa indusoituva ja perustava vastus fenotyyppeihin.106
Matalan tason vastus (MIC, 2-32 µg/mL), löytyy Enterococcus gallinarum-ja E. casseliflavus ja E. flavescens, on koodattu, jonka vanC geenit (vanC1, vanC2, vanC3, vastaavasti)., Korvaamalla asyyli-d-Ala-d-Ala, jossa asyyli-d-Ala-d-Ser tuloksia noin kuusinkertaiseksi pienempi affiniteetti vankomysiini sen peptidoglykaanin esiaste kohde.107 toisin kuin vanA/B, vanC-geenit koodataan kromosomaalisesti ja ovat kääntämättömiä. Siksi, vanC sisältäviä lajeja ei pidetä ”totta” VREs infektio valvontaa varten.
Vankomysiini vastarintaa voi esiintyä S. aureus, mukaan lukien vankomysiiniresistentti S. aureus (VRSA; MIC ≥16 µg/mL), ja vankomysiini-väli S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg/mL). Ensimmäinen eristetty vuonna 2002, VRSA on vahvistettu 13 kertaa Yhdysvalloissa.,108 Kaikki kannat, VRSA testattu kuljettaa vanA ligase geeni, todennäköisesti peräisin coinfecting tai asettumaan VRE. Riskitekijöitä potilailla, joilla on VRSA infektiot ovat korkea ikä, heikentynyt veren virtausta alaraajojen, krooninen haavaumat, historia vankomysiini-hoito ja samanaikainen tai aiempi isolation of MRSA-tai VRE -, tai molemmat.109 110 tähän mennessä VRSAA ei ole löydetty lapsista.111 VRSA kantoja on korkea MIC-arvot ja ovat havaittavissa helposti rutiini mikrobilääkeherkkyyden testaus; VISA kannat ovat alemman keskitulotason maihin, ovat heterogeeninen, ja sitä on vaikeampi havaita.,
VISA-kantojen resistenssimekanismi näyttää olevan paksuuntunut soluseinä; VISA-isolaateilla ei ole van-geenejä.104 VISA eristää tyypillisesti on useita aineenvaihdunnan mutaatioita,102,112, mutta vain tiukkaa korrelaatio VISA fenotyyppi on paksuuntunut soluseinän, kuten on esitetty elektronimikroskoopilla.113 tämä paksuuntunut soluseinä, joka vaikuttaa sekvesteri tai ”tukkia” vankomysiini peptidoglykaani, on postulated vähentää alttiutta.102 114 jotkut populaatiot S., aureus sisältää tytärsoluja, joissa on lisääntynyt vankomysiinin MIC-arvo 1-4 µg / mL; tätä tyyppiä kutsutaan heteroresistentiksi (tai heterogeeniseksi) VISAKSI (hVISA). Vaikka vielä ”alttiita,” hVISA alaryhmiin voi lisääntyä ja tulla hallitseva klooni alle selektiivinen paine vankomysiinin käyttöä.114 Vaiheittain mutaatioita tietyissä loci (eli 2-komponentti järjestelmät GraR-GraS ja VraR-VraS) voi johtaa hVISA fenotyyppi ja sitten totta VISA fenotyyppi.,112 Verrattuna potilailla, joilla MRSA verenkiertoon infektioita potilailla, joilla hVISA infektioita on todettu olevan enemmän päivän bakteremia, korkeampia endokardiitti ja osteomyeliitti, ja korkeammat hinnat vankomysiini hoidon epäonnistuminen, mutta ei ero kuolleisuus.115 hvisa-fenotyypin esiintyvyys ja kliininen vaikutus ovat vielä suurelta osin tuntemattomia, koska hvisan havaitseminen voi olla vaikeaa eikä sitä rutiininomaisesti tehdä kliinisissä laboratorioissa.112
Tietyt Ryhmäkäytäntöobjekteja ovat luonnostaan vastustuskykyisiä vankomysiini, mukaan lukien Erysipelothrix, Leuconostoc, Pediococcus, ja Lactobacillus.,116 Vaikka nämä organismit’ peptidoglykaanin lähtöaineiden lopussa on d-Ala-d-Lac, niiden genomit eivät näytä geenejä sisältävät homologinen enterokokki van geenit.117 Leuconostoc d-Ala-d-Lac-ligaasit näyttävät ovat kehittyneet itsenäisesti enterokokki van ligases, ehkä koska runsaasti laktaattia ympäristössä nämä organismit.Vankomysiiniresistenssin mekanismia Erysipelothrixissa ei tunneta.,
Kuten glycopeptides, että lipoglycopeptides (dalbavancin, oritavancin, ja telavancin) on heptapeptidiksi ydin, mutta nämä lääkkeet ovat lipofiilisiä puolella ketjut, jotka tarjoavat uusia antimikrobinen aktiivisuus verrattuna vankomysiini. Lisäksi estää peptidoglykaanin synteesi, telavancin ja oritavancin häiritä kalvon eheys ja lisätä läpäisevyyttä; oritavancin estää myös RNA-synteesin.118 vanA-geeni aiheuttaa resistenssin dalbavansiinille ja telavansiinille, mutta ei oritavansiinille. Kaikki lipoglykopeptidit ylläpitävät aktiivisuutta vanB: tä sisältävää VRE: tä vastaan., Lisäksi kaikilla lipoglykopeptideillä on toimintaa visaa vastaan, mutta vain oritavansiini toimii VRSA: ta vastaan.118