Tiivistelmä
Epstein–Barr virus-infektio on useimmiten oireeton akuutissa ympäristössä, jossa lopputulos infektio on hyväksyminen virus latenssi fenotyyppi. Virus voi aktivoida myöhemmin elämässä johtaa epänormaali leviämisen tartunnan B -, T-tai NK-solujen., Täten, me raportti 71-vuotias nainen, jolla seronegatiivinen nivelreuma, joka esitteli massiivinen splenomegalia, pansytopenia, ja positivization vasta-aineita vastaan, double-stranded deoksiribonukleiinihappo (dsDNA) aloittamisen jälkeen anti-kasvain kuolion tekijä (TNF) golimumabia. EBV: hen liittyvän lymfoproliferatiivisen häiriön (LPD) diagnoosi osoitettiin plasmaattisen EBV-viruskuorman nousulla. Anti-TNF-hoidon lopettaminen ja CD20-vasta-aine rituksimabihoito pystyivät palauttamaan kliiniset poikkeavuudet., EBV-liittyvät LPDs on kuvattu aloittamisen jälkeen muiden anti-TNF-aineet, kuten infliksimabi, mutta ei ole raportoitu golimumabi-liittyvät EBV LPD löytyy kirjallisuudesta. Mekanismeja, joilla tämä esiintyminen eivät ole selkeitä, mutta nämä ovat tiedossa, mukaan ilmaus paneeli virusproteiineja erityisiä virus-latenssi fenotyyppeihin.
1. Johdanto
Epstein–Barrin virus (EBV) on gamma-herpesvirus, joka vallitsee yli 90% väestöstä. Ensisijainen infektio on yleisimmin oireeton, ja se voi ilmetä myöhemmin aikuisiällä ., Vaikka B-solut ovat EBV: n pääkohde cd21+ – solujen tropisminsa vuoksi, virus voi tartuttaa myös T-soluja, NK-soluja ja harvemmin epiteelisoluja. Virus voi jäädä lepotilaan näihin soluihin ja aktivoitua myöhemmin aikuisiällä huonosti ymmärrettyjen mekanismien kautta. Tämä artikkeli raportoi esiintyminen EBV regenerointi esittelee kuin biclonal lymfoproliferatiivinen häiriö (LPD) potilailla, joilla on nivelreuma, laukaisi hoidon aloittamista anti-kasvain kuolion tekijä (TNF) golimumabia.
2., Tapauksessa Esitys
71-vuotias nainen esitteli meidän päivystykseen, koska vasen-puolinen vatsakipu, väsymys, ruokahaluttomuus, varhainen kylläisyyden ja matala-asteinen kuume kaksi viikkoa. Hän kantoi diagnoosi seronegatiivinen nivelreuma (RA), joka perustuu läsnäolo tulehduksellinen niveltulehdus, joilla on negatiivinen anticitrullinated peptidejä, vasta-aineita (DELF) ja negatiivinen nivelreuma tekijät (RF). Hänen tulehdusoireensa saatiin aluksi hallintaan etanerseptillä, mutta lääkitys vaihdettiin tofasitinibiin vuotta ennen esittelyä kroonisen yskän vuoksi., Kuitenkin, tofacitinib laukaisi jaksot kohonnut verenpaine, huimaus, ja päänsärkyä, joten golimumabi aloitettiin sen sijaan kolme kuukautta ennen. Golimumabin käytön aikana hänen niveltulehdukseen liittyvät oireensa saatiin hallintaan. Hänen muita lääkkeitään olivat metoprololitartraatti, amlodipiini, irbesartaani, levotyroksiini ja asetaminofeeni nivelrikkoihin. Hän oli hiljattain palannut Etelä-Afrikasta, jossa hän vieraili vain kaupunkialueilla. Hänen sukuhistoriansa oli merkittävä siskolle, jolla oli tulehduksellinen suolistosairaus ja essentiaalinen trombosytemia., Sisarestaan poiketen potilas ei koskaan esittänyt tulehdukselliseen suolistosairauteen tai psoriasikseen viittaavia oireita.
esillepanossa hänen elintoimintonsa olivat normaalin rajoissa, ja tutkimuksissa ilmeni alaraajojen ja tunnusteltavan pernan turvotusta. Laboratoriokokeet olivat merkittävä hemoglobiini-8,0 g/dL normaalia tarkoita solususpension määrä ja lisääntynyt prosenttiosuus retikulosyyttien klo 5.27% negatiivinen suora antiglobulin testi. Verihiutaleiden määrä oli 4,4 × 1010/L, ja veren valkosolujen määrä oli 6.49 × 109/L 27 prosenttia epätyypillisiä lymfosyyttejä., Nämä parametrit olivat normaalit ennen golimumabihoidon aloittamista. Seerumin kemia oli normaali lukuun ottamatta lievä nousu, alkalisen fosfataasin 178 IU/L (vaihteluvälin 45-117 IU/L) ja suurentunut laktaatti-dehydrogenaasi 641 IU/L (vaihteluväli viite: 84-246 IU/L). Rautatutkimuksissa havaittiin normaalia rautaa, transferriiniä ja ferritiiniä, eikä haptoglobiinia ollut havaittavissa. Hänen C-reaktiivinen proteiini oli koholla 99.1 mg/L. Anti-double-stranded deoksiribonukleiinihappo (DNA) – vasta-aine määritetään Crithidia luciliae epäsuora immunofluoresenssi pitoisuus oli positiivinen 1 : 20. Muut tumavasta-aineet olivat negatiivisia., Potilas vietiin terveyskeskukseen. Vatsan tietokonetomografia (CT) skannata osoittaa läsnäolo massiivinen splenomegalia (Kuva 1), jossa polttoväli hypoattenuation ja normaali kertymä on positroniemissiotomografia (PET) skannaa. C3-pitoisuudet olivat 70 mg / L ja C4-pitoisuudet normaalirajoissa. Ääreisverenkierron kokeena paljasti Downey II-tyypin solut (Kuva 2) ja interferoni-γ release assay oli negatiivinen. Luuytimen biopsia paljasti hypercellular luuytimen iän kanssa trilineage hematopoiesis, punasolujen liikakasvu, ja lievä retikuliini fibroosi., Veren virtaussytometria osoitti, että lymfosytoosi koostui pääasiassa CD4+ T-lymfosyyteistä, joissa ei ollut poikkeamaa, ja 10% B-soluista. Reaktiivisten lymfosyyttien esiintyminen johti virusinfektioiden tutkimiseen. EBV viral capsid antigen (VCA) immunoglobuliini (Ig) G oli 207 IU/mL, ja EBV-määrittää nuclear antigen (EBNA) IgG oli 71.1 IU/mL, negatiivinen EBV-VCA IgM ja positiivinen CMV IgG negatiivinen CMV IgM. Ääreisveren mononukleaarisoluissa EBV-DNA: n kvantitatiivinen PCR oli positiivinen 1 703 kopiossa/mL. EBV – viruskuormaa ei ollut aiemmin tehty ennen esittämistä., Potilaalle siirrettiin yksi punasoluyksikkö, golimumabi lopetettiin ja hänet kotiutettiin.
(a)
(b)
(a)
(b)
Kuusi viikkoa myöhemmin, hän esitteli office-osittainen parannus hänen ensimmäinen oireita ja pienentää pernan kokoa., Toista virtaussytometria paljasti, että B-solujen kaksinkertaistui 20-25% (Kuva 3(a)), biclonal varten IGK-geenin (Kuva 3(b)) B-solujen reseptori (BCR) geeni uudelleenjärjestely tutkimukset. Diagnoosi osoitti iatrogeenisen EBV: hen liittyvän B-solujen lymfoproliferatiivisen häiriön (LPD), ja rituksimabi aloitettiin. Kahden kuukauden hoidon jälkeen verisolumäärät normalisoituivat ja perna lakkasi. Myöhemmissä seurantatutkimuksissa perifeerisen veren virtaussytometria ei osoittanut B-solujen kloonipopulaatiota, ja EBV-viruskuorma pysyi negatiivisena. Anti-dsDNA pysyi positiivisena 1: 80 laimennuksella.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Keskustelua
potilaan kehittänyt hi-liittyvät (IDA) LPD laukaisi reaktivaatio EBV aloittamisen jälkeen anti-kasvain kuolion tekijä (TNF) golimumabia. LPD on yläkäsite, joka vaihtelee reaktiivinen monoklonaalinen lymfaattisen proliferations kanssa pahanlaatuinen käyttäytymistä , ja tämä heijastaa vaiheessa EBV-replikaation aikana ., Vaikka tarkkoja tapahtumia, jotka johtavat ilmaus virus latenssi fenotyypit ovat ole hyvin määritelty, nämä ovat tunnistettu perustuu ilmaus useita ydinvoima-antigeenit (EBNA) ja piilevä kalvo proteiineja (LMP), proteiineja, jotka auttavat virus kiertää immuuni valvonta. Yhdistelmä eri isoentsyymien kunkin näiden proteiinien ja selostukset avulla ero vähintään kolme hyvin määritelty latenssi kuvioita, joilla on erityisiä kliinisiä ilmaisuja ., Potilaan LPD esitys oli johdonmukainen ilmaus latenssi III fenotyyppi, joka liittyy IDA-LPDs, ja se on useimmiten immunogeeninen tulos ilmaus kaikki EBV: n latenssi selostukset ja proteiineja . EBV-koodatun pienen RNAS: n (EBER) tai EBNA1: n rajoitettu ilmentymä vastaa kuvion I latenssia, ja se esiintyy muistissa B-soluissa. Valittu ilmaus EBNA1, LMP1, LMP2A ja LMP2B, Erittäin, ja BamHI On oikeanpuoleinen selostukset (BARTs) määrittelee kuvio II latenssi. Tämä kuvio näkyy bakteerikeskuksen B-soluissa. Latenssi III-kuvio esiintyy naiiveissa B-soluissa .,
Exclusive latenssi en fenotyyppi ilmenee piilevä imukudoksen reaktiivinen hyperplasia, Burkittin lymfooma, plasmablastic lymfooma, ja ensisijainen effuusio lymfooma. – Yhteisinfektio EBV vuonna latenssi en kuvio ihmisen herpesvirus tyyppi 8 ja ihmisen immuunikatovirus (HIV) voi johtaa kehitystä vasta-LPD. Latenssi II kuvio esiintyy muuten immunokompetenteille henkilöille, jotka kehittyä EBV-liittyvät Hodgkin-lymfooma, T/NK-solulymfooma ja follikulaarinen T-solu lymfooma ., Tämän tyyppinen latenssi ilmenee aikana hydroa vacciniforme ja vaikea hyttysen purema allergia, sekä polyklonaalisia LPDs lokalisoitu ihon ja mahdollisesti levittää kuin klooni-rajoitettu LPD . Latenssi III esiintyy tapauksessa EBV-liittyvät hajanainen suuri B-solu lymfooma, posttransplant lymfoproliferatiiviset häiriöt, immuunipuutos-liittyvät LPDs, ja iatrogeeninen LPDs., Ilmaus latenssi III fenotyyppi liittyy samanaikainen estämällä apoptoosin ja etenemistä solusyklin M-vaiheeseen, tuloksen kasvun pysähtymisen ja seurauksena immortalization tartunnan lymfosyyttejä .
EBV: n uudelleenaktivoituminen voi liittyä TNF-salpaajien käyttöön , ja infliksimabi on luokan yleisin syyllinen ., Kuitenkin, todisteet, jotka yhdistävät käyttö TNF-aineita, kuten itsenäinen riskitekijä kehittämiseen LPDs on nonconclusive, jossa jotkut ikäluokat, jotka osoittavat lisääntynyt riski kehittämiseen lymfooman mutta toiset, jotka osoittavat paikalla, mutta ei merkittävällä ry ., Tämä ristiriita voisi selittyä sillä, missä määrin taudin aktiivisuutta, RA, mukaan lukien historian aiemmin hoitamaton tauti ennen TNF-salpaajia, kuten RA liittyy itsenäisesti kehittämisen kanssa LPDs, myös lymfoomien, ja riski ei näytä olevan täysin päinvastainen käytön jälkeen mitään taudin kulkuun reumalääkkeiden (Dmard) . Itse asiassa näillä potilailla on suurempi lymfooman kehittymisen riski myös hoidon aikana ., Tauti potilas esitti alhainen aktiivisuus perustuu hänen oireita, jotka liittyvät RA hetkellä aloittamisen golimumabi, ja päätös aloittaa biologinen agent johtui siitä, että hän oli huono vaste muihin DAMRDs aikaisemmin, mukaan lukien metotreksaatti (MTX). Osalta niissä tapauksissa, jotka tapahtuvat yhdessä reaktivaatio EBV, tämä näyttää olevan harvinainen tapahtuma ja sen vuoksi yhdistys on vaikeampi määrittää., Tämä on ensimmäinen raportti tapauksessa EBV-liittyvät LPD jälkeen alkaa golimumabi potilaalla, joka oli aiemmin altistunut kaksi erillistä hetkiä Janus-Kinaasi-inhibiittori ja etanersepti ja se oli kliinisen paluuta sen lopettamisen jälkeen. Regressio LPD-hoidon lopettamisen jälkeen on myös kuvattu tapauksia, joissa RA-liittyvät EBV-lymfooma-potilaiden MTX , läsnäolo EBV kasvain on ennustaja esiintyminen tämän ilmiön., On epätodennäköistä, että tofasitinibilla olisi ollut osuutta tässä tapauksessa, koska aine ei ole osoittautunut muuttavan EBV-tai CMV-viruskuormaa . Huomaa, ei ole tutkimuksia, joissa arvioidaan vaikutus tofacitinib siitä, EBV viruskuorma potilailla, joilla NIVELREUMA on suoritettu tasalla ja saatavilla olevat tiedot tulevat potilaat, joilla on psoriasis, sairaus, joka ei ole luontainen yhdistyksen kehittämisen kanssa lymfoomat., Yksi mahdollinen tekijä tähän kliininen esitys oli historian pitkäaikainen käyttö, etanersepti, että potilas, joka pysäytti kuukautta ennen aloittamista golimumabi, kuten pitkän aikavälin sivuvaikutuksia käyttö nämä aineet eivät ole ennustettavissa .
diagnosointiin, EBV ladata perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa (PBMC) voi auttaa määrittämään, kun LPD ohjaa EBV regenerointi., Kun EBV virus ladata yli 500 kappaletta per 500 ng määrittää yhdistys EBV regenerointi kanssa LPD , että potilailla, joilla NIVELREUMA on yleensä viruskuormaa, jotka ovat noin 10-kertaa suurempi kuin ne potilaat ilman tautia . Anti-TNF-hoidon käyttöön yksinään ei liity lisääntynyttä EBV-kuormitusta . Siksi, kinetiikka EBV virusmäärä on parempi ennustearvo diagnoosi EBV-liittyvät LPDs kun PBMC EBV virusmäärä on seurata, eli potilailla, jotka ovat allografti-tai hematopoieettisen kantasolujen siirteen (HSCT) saajilla ., B-solun reseptori (BCR) uudelleenjärjestely tutkimukset ovat hyödyllisiä näissä tapauksissa sekä niiden avulla tunnistaminen klonaalinen luonne LPD, kuten useimmat EBV-liittyvät LPDs ovat B-solujen alkuperää . Reaktiivisia imukudoksen proliferaatioita lukuun ottamatta EBV: hen liittyvät LPD: t ovat yleisimmin monoklonaalisia. Oligoklonaalisia tai polyklonaalisia LPD-yhdisteitä esiintyy harvemmin.
Ilmaus virusproteiineja aikana EBV aktivoituminen voi aiheuttaa risti-aktivointi itsereaktiiviset T-tai B-solujen, ilmiötä kutsutaan antigeeninen matkiminen., Esimerkiksi viruksen latenssin proteiinia EBNA-1 voi aiheuttaa vasta-aineiden muodostumista, jotka pystyvät sitomaan dsDNA . Korkea-titteri tumavasta vasta (ANA) ovat myös liittyy läsnäolo IgM-tai IgG vastaan EBV-VCA vaikka meidän potilas oli huomaamaton, ANA., Onko nämä vasta-aineet kuljettaa samalla immunologiset ja kliininen merkitys, kuten systeeminen lupus erythematosus (SLE) on tuntematon, ja tämä tukee teoriaa, että dsDNA-vasta-aineet kuuluvat jatkumo, jossa matala aviditeetti dsDNA-vasta-aineita voi kehittyä spontaanisti, ja löytyy joitakin terveitä yksilöitä, kun taas korkeammat aviditeetti vasta enemmän tietyille potilaille, joilla kliininen ilmentymä SLE . Anti-dsDNA: n esiintyminen anti-TNF-hoidon aikana on osoitettu .
Hoito EBV-liittyvät LPDs riippuu potilaan immuniteetti ja kasvain patologian., Kaiken kaikkiaan immuunipuutteisilla potilailla ja esimerkkinä tässä tapauksessa, peruuttaminen immunosuppressiivinen loukkaus on tärkeä hoitoon; jos tämä epäonnistuu, rituksimabi on mahdollinen hoidon lisäksi B-solu LPDs tässä ympäristössä . Päätös lisää kemoterapiaa riippuu alkuperäisestä histologinen diagnoosi, useimmat korkea-asteen B-solulymfoomia, jotka edellyttävät yhdistelmähoitoa lisäksi rituksimabia ., Lisäksi, potilaita, jotka eivät terapeuttiseen tutkimuksessa peruuttaminen huumeiden ja käyttää rituksimabia voi vaatia viruslääkitystä lisäksi kemoterapiaa, mutta tämä lähestymistapa on edelleen tutkittavana . Suosituksia tapauksissa, iatrogeeninen EBV-liittyvät LPDs aloittamisen jälkeen lääkkeet ovat vähemmän hyvin määritelty, mutta peruuttaminen laukaista lääkitys ei yksin voi kääntää ne. Hematopoieettisten kantasolujen siirron lisäksi immunochemotherapy on tehokas lähestymistapa joko CAEBV tai HLH: n kanssa pahanlaatuisia ominaisuuksia ., Potilaat, joilla on samanaikainen HIV-infektio, tarvitsevat erittäin aktiivista antiretroviraalista hoitoa . Tarkempia hoitojen kohdistaminen EBV tartunnan solut ovat kehitteillä, ja nämä strategiat ovat käytön geeniterapia parantaa herkkyyttä EBV piilevä vaihe antiviraalisia aineita tai aiheuttaa apoptoosin EBV tartunnan saaneiden solujen, ja infuusio autologisen sytotoksisten T-lymfosyyttien erityiset vastaan EBV: n latenssi proteiineja (CMD-003, baltaleucel-T) ., Toinen lupaava lähestymistapa on induktio EBV lyyttinen sykli, joka lisää herkkyyttä antiviraalinen lääkitys, aikaan, jossa käytetään kemoterapiaa .
4. Johtopäätös
Tämä tapaus osoittaa, että reaktivaatio EBV esiintyy potilailla, joilla on krooninen immunologinen derangements aloittamisen jälkeen immunomodulatorisia hoito. Vaikka osat molekyylitason tapahtumia, jotka liittyvät EBV: n latenssi on tiedossa, erityisiä mekanismeja, joiden kautta anti-TNF-aineet voivat laukaista kehityksen LPDs ei täysin ymmärretä., Perustuu nykyiseen näyttöä, käyttö EBV viruskuorma yhdessä virtaussytometria-analyysi ovat hyödyllisiä työkaluja havaita ne potilaat, joilla on mahdollisesti parannettavissa oleviin sairauksiin.
suostumus
potilaalta saatiin kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.