Juan Eugenio Hernández-Ávila, Lina Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell til, Celia M Alpuche-Aranda en, Diana Molina-Velez en, Leonel González González & Mauricio Hernandez-Avila c
til. National Institute of Public Health, Cuernavaca, me .ico. B. National Council for Science and Technology, me .ico City, me .ico.
c. Centro Universitario de Los Altos, Universidad de Guadalajara, Carretera a Yahualica, 7.5 Km, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, Mexico.,
korrespondance til Mauricio Herndende.-vvila (e-mail:).
(indsendt: 30.Juli 2017 – revideret version modtaget: 18. December 2017 – accepteret: 18. December 2017 – offentliggjort online: 28. februar 2018.)
Bulletin fra Verdenssundhedsorganisationen 2018;96:306-313. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004
Indledning
En epidemi af Zika virus infektion opstod i Amerika i 2015.1 Selv om det generelt er sådan infektion har milde symptomer,1 omfattende dokumentation viser, at det kan føre til medfødte misdannelser og neurologiske lidelser.,2-7 i 2016 anbefalede International Health Regulations (2005) Emergency Committee, at de berørte lande for at opdage, overvåge og reagere på en epidemi skal rapportere data om forekomsten af virusika-virusinfektion og dens komplikationer rettidigt.8,9 selvom de fleste lande siden har leveret ugentlige tællinger af mistænkte og bekræftede tilfælde og aldersspecifikke angrebsrater,10-12me .ico har kun rapporteret symptomatiske tilfælde, der er blevet bekræftet, ved hjælp af en polymerasekædereaktion diagnostisk test, inden for fem dage efter symptomdebut.,13-15
I indstillinger, hvor case opdagelse, diagnose og rapportering følge standardiseret overvågning protokoller, den regelmæssige optagelse af antallet af bekræftede tilfælde kan hjælpe til at identificere, at der opstår en epidemi, skitse-epidemien kurve, karakterisere spatiotemporal tendenser i dispersion, genkende slutningen af transmission og overvåge effekten af eventuel kontrol interventioner., For at estimere størrelsen af en epidemi er vi imidlertid nødt til at kende ikke kun antallet af bekræftede tilfælde, men også antallet af mistænkte tilfælde, andelen af de mistænkte tilfælde, der testes, og den gennemsnitlige følsomhed af den test, der bruges.
Vi estimerede størrelsen af epidemien af virusika-virusinfektion i Me .ico ud fra antallet af bekræftede tilfælde blandt gravide kvinder., Vi sammenlignede også forekomsten af medfødt mikrocephali, som rapporteret rutinemæssigt i den nationale fødselsattestdatabase over to perioder: før og efter blev confirmedika-virus bekræftet at cirkulere i Me .ico.
Metoder
Symptomatisk infektion
Vi vurderede, at det samlede antal af de symptomatiske tilfælde af Zika virus infektion, der havde fundet sted i Mexico mellem den dag, hvor den første bekræftede Mexicanske tilfælde blev rapporteret, dvs 26 November 2015,15 og 20 August 2016., Vi baserede disse estimater på det rapporterede antal bekræftede tilfælde blandt gravide kvinder, der blev rapporteret-til Verdenssundhedsorganisationen (.ho) af det Me .icanske sundhedsministerium,16,17 i samme periode. Vi antog, at i løbet af vores studieperiode: (i) alle gravide kvinder, der viser symptomerne på virusika-virusinfektion, blev testet for virussen, som anbefalet i nationale retningslinjer, og (ii) forekomsten af infektion blandt gravide kvinder var den samme som blandt den samlede befolkning., At konvertere det absolutte antal tilfælde til antallet af bekræftede tilfælde pr 100 000 graviditet-måneder, vi estimerede antallet af graviditet-måneder i undersøgelsesperioden. For dette, skal vi først beregnes den relevante årlige antal levendefødte ved at multiplicere antallet af Mexicanske kvinder i alderen 15-49 år i begyndelsen af den undersøgte periode, hvilket var forventet ud fra de relevante oplysninger, der er registreret i 2010 national folketælling, og stratificeret på fem år alder intervaller,18 af deres tilsvarende alder-specifikke frugtbarhed priser.,19 for at estimere det tilsvarende årlige antal gravide kvinder blev det samlede antal levende fødsler øget med 11, 5% for at tage højde for de graviditeter, der endte med dødfødsel eller abort. Dødfødsel og abort satser blev estimeret direkte fra national hospital udledning og dødfødsel registre, henholdsvis.20,21 At tage højde for den månedlige variation i fødselstal, vi uddelte vores skøn over det årlige antal af graviditeter i henhold til den månedlige fordeling af fødslerne i den nationale fødsel-certifikat registreringsdatabasen.,22 med disse oplysninger vurderede vi antallet af graviditetsmåneder i undersøgelsesperioden. Endelig tildelte vi graviditetsmånederne i to lag med risiko for eksponering for virusika-virus, alt efter om den gravide kvindes bopæl var mindst 2200 m over havets overflade. I Me .ico er Aedes aegypti-myg, der fungerer som vektorer af virusika-virus, kun endemiske i højder på mindre end 2200 m over havets overflade.23 vi estimerede højder af bopæl fra de højder, der blev registreret for hver menneskelig bosættelse i Me .ico i 2010 national census.,24
Det samlede antal af symptomatiske infektioner med Zika virus, der fandt sted i Mexico i løbet af vores studietid blev estimeret ved at gange den anslåede samlede forekomsten af symptomatisk infektion hos gravide kvinder med et estimat af den samlede befolkning der lever i højder under 2200 m. Sidstnævnte skøn var en fremskrivning baseret på data indsamlet i 2010 national folketælling. Vi estimerede også det samlede antal asymptomatiske infektioner, forudsat at der i Me .ico, som observeret i et udbrud i Mikronesiens fødererede stater,var 25 Der 4.,5 asymptomatiske infektioner for hver symptomatisk.
Microcephaly
ved Hjælp af tilfælde, mikrocefali, der er rapporteret i den nationale fødsel-certifikat database,22 vi vurderede, at den årlige forekomst af medfødte microcephaly for to perioder, at vi kategoriseret i form af Zika virus tilstedeværelse i Mexico, og som før (1. januar 2010-30 November 2015) og efter (1. December 2015-30 September 2017). Ved hjælp af den samme database oprettede vi også en tidsserie af de tilsvarende månedlige forekomster af mikrocephaly.,
me .icos fødselsattestdatabase indeholder oplysninger om alle fødsler, der er registreret i Me .ico siden 2010. De registrerede variabler omfatter barnets køn og fødselsvægt, moderens alder og bopæl samt fødselsdato og fødested. Den behandlende læges beskrivelser af eventuelle fysiske anomalier, der er identificeret under fysisk undersøgelse af barnet, registreres også, ligesom den tilsvarende kode fra den 10. revision af den internationale statistiske klassificering af sygdomme og relaterede sundhedsproblemer (ICD-10).26 enhver anomali kodet0202.,Assumed antages at repræsentere et tilfælde af medfødt mikrocefali. Vi brugte sådanne tilfælde til at estimere forekomsten af mikrocephali, som antallet af tilfælde pr. 100 000 levende fødsler.
Vi brugte derefter en matematisk model, baseret på en Poisson interrupted time series,27 for at teste hypotesen om, at forekomsten af mikrocephali i Me .ico steg markant, efter at virusika-virus først blev påvist i landet.,vi brugte ligning:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt repræsenterer antallet af tilfælde af microcephaly i periode t, B0 repræsenterer baseline forekomsten af microcephaly, B1 er ændringen i forekomst over tid, B2 er et estimat af incidens rate ratio (IRR), der stammer fra en sammenligning af forekomsten i perioden efter virus blev indført med, at der i perioden før indførelse, T er den tid, der er forløbet siden starten af den undersøgte periode, i måneder, og X er en dikotome indikator, kodet 1 for tider mellem 1 December 2015, og den 30. September 2017 og 0 for alle andre tidspunkter., Det månedlige antal fødsler (n), indarbejdet som en offset sigt, gør det muligt at estimere forekomsten af mikrocefali som tilfælde pr 100 000 levendefødte.
Vi brød ned den resulterende tid-serien i dens bestanddele– nemlig tendens, sæsonvariation og resterende støj eller resten, ved hjælp af en sæsonåben-trend nedbrydning procedure, der bygger på et lokalt vægtet regression.28 vi monterede tidsserien til tre forskellige generaliserede lineære blandede modeller., For hver, vi brugte tid som den eneste faste komponent, tillader en tilfældig aflytning efter år, og stratificeret ved forhøjelsen af moderens bopæl, som i vores vurdering af forekomsten af symptomatisk virusinfektion. Vi inkorporerede tid som et lineært udtryk, som en lineær spline eller som en kubisk spline.29 lineære splines muliggør en ændring i hældningen af en monteret lige linje ved foruddefinerede punkter, kendt som knuder. Cubic splines tilføjer mere fleksibilitet, så dataene passer til en kurve over en bestemt tidsperiode., Ved hjælp af variansanalyse testede vi hypotesen om, at tidstrenden i rapporteret mikrocephali steg monotont efter November 2015. Ved hjælp af Akaike og Bayesian informationskriterier valgte vi derefter den bedste passende model.
Resultater
Symptomatisk infektion
Vi har vurderet, at mellem 25 November 2015 og 20 August 2016, der var 2 639 451 graviditeter i Mexico, herunder 1 439 933 i de 14 lande, hvor gravide kvinder med bekræftet Zika virus infektion blev rapporteret., Da, i samme periode, 953 gravide kvinder med bekræftet symptomatisk Zika virus infektion blev rapporteret i Mexico, er den tilsvarende akkumulerede tilfælde af en sådan infektion blev anslået til 36.11 og 66.18 tilfælde per 100 000 graviditet-måneder, henholdsvis (Tabel 1)., Når vi ganget den forventede kumulative incidens af symptomatisk infektion hos gravide kvinder af den samlede befolkning der lever i en højde på mindre end 2200 m over havets overflade, fik vi et skøn over 60 172 for antallet af symptomatisk Zika virus-infektioner, der fandt sted i hele Mexico mellem 25 November 2015 og 20 August 2016. Vores estimat af det tilsvarende antal asymptomatiske infektioner var 4, 5 gange højere, dvs. 270 774.
- tabel 1., Antallet af graviditeter og rapporterede tal og forekomsten af bekræftet Zika virus infektion hos gravide kvinder, Mexico, 25 November 2015-2 September 2016
html, 14kb
Mellem 25 November 2015 og 20 August 2016, der hver er på 14 Mexicanske stater rapporterede mindst ét bekræftet tilfælde af Zika virus infektion. Tilsammen udgør disse 14 stater 38% af landarealet og 44% af den nationale anslåede befolkning i 2015. Den kumulative forekomst af symptomatisk bekræftet infektion blandt gravide kvinder varierede fra 0.,75 sager pr. 100 000 i den nordlige delstat Nuevo le ton til 265 sager pr. 100 000 i den sydvestlige Guerrero (tabel 1). Efter Guerrero var de stater med de højeste forekomster de sydlige stater Chiapas og OA .aca med henholdsvis 197,4 og 115,6 sager pr 100 000.
mikrocefali
Vi fandt, at forekomsten af mikrocefali i perioden efter introducedika-viruset blev introduceret i landet var signifikant højere end i perioden før introduktionen. I Me .ico, 12.,7 millioner fødsler blev registreret, og 468 tilfælde af medfødt mikrocephali blev rapporteret i perioden før introduktion af virusika-virus. De tilsvarende estimerede forekomst af microcephaly var på 3,7 (95% konfidens interval (CI: 3.34 4.01) tilfælde per 100 000 fødsler. I modsætning hertil, i løbet af den periode efter Zika virus blev indført, der var 3,7 millioner fødsler, der er registreret og 428 rapporterede tilfælde af microcephaly, hvilket giver en anslået kumulativ incidens af 11,5 (95% CI: 10.42-12.6) tilfælde per 100 000., Poisson interrupted time-series model er angivet en tilsvarende stigning i antallet af microcephaly på omkring 3-fold (IRR: 2.9; 95% CI: 2.3 3.6). Som forventet var stigningen mere udtalt blandt dem, der bor på mindre end 2200 m over havets overflade (IRR: 3.4; 95% CI: 2.9 til 3.9) end blandt dem, der bor i højere højder (IRR: 2.7; 95% CI: 1.2 til 3.4). Fig. 1 viser de månedlige forekomster blandt mødre, der bor under 2200 m og i højere højder.
Fig. 1., Månedlige forekomst af medfødte microcephaly i henhold til højden af moderens bopæl, Mexico, januar 2010–September 2017
Når godhed-of-fit for hver af de tre generaliserede lineære blandede modeller blev sammenlignet (tabel 2), blev linear-spline-modellen fundet at være en god pasform til dataene fra begge højdekategorier., Cubic-spline-modellen passede dog kun godt til dataene for populationer, der lever mindre end 2200 m over havets overflade (Fig. 2).
- tabel 2. Goodness of fit af tre matematiske modeller til månedlige tællinger i tilfælde af medfødte microcephaly, Mexico, 2010-2016
html, 5kb
Fig. 2., Grafisk produktion af en generaliseret lineær mixed model af en tidsserie for forekomst af medfødte microcephaly, Mexico, januar 2010–September 2017
Diskussion
Vi estimerede, at 60 172 symptomatiske infektioner med virusika-virus forekom i Me .ico mellem 25.November 2015 og 2. September 2016. Selv om vi mener, at dette skøn er konservativ, er det stadig omkring 40 gange højere end hvad der fremgår af den tilsvarende forekomst tidligere rapporteret, 1.66 tilfælde per 100 000 population,16 og næsten 30 gange højere end antallet af bekræftede Zika sager, der er indberettet til Mexico i løbet af denne tid.,17
vores andre estimater indikerer en tredobbelt stigning i forekomsten af mikrocephali efter den bekræftede introduktion af virusika-virus. Meget af vores matematiske modellering indikerer også, at introduktionen af virussen var positivt forbundet med en markant stigning i den månedlige forekomst af mikrocephali, især blandt populationer, der lever lavere end 2200 m over havets overflade.
vores nationale skøn over antallet af symptomatiske virusika virusinfektioner, der opstod pr 100 000 graviditet-måneder, dvs. 36.11-66.,18 tilfælde forekommer lave sammenlignet med de tilsvarende værdier rapporteret for Brasilien (131.4), Colombia (210.3) og vene .uela (183.4).16,17 Dog, at den Mexicanske forekomsten tal viste en betydelig geografisk variation, og tallene for de stater, af Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) og Oaxaca (115.6) var tættere på dem, der er rapporteret i Sydamerika., I betragtning af problemet med dengue-virus,30 også overført af Aedes aegypti,23 i de samme områder, blev vi overrasket over de relativt lave forekomster af symptomatisk virusika-virusinfektion, vi registrerede blandt de gravide kvinder, der bor i staterne Jalisco, Nayarit og Tamaulipas. Der kan godt være underrapportering af bekræftede sager i disse stater.
selvom vi mener, at vores forskning gav et rimeligt skøn over størrelsen af epidemicika-virusepidemien i Me .ico, havde den flere begrænsninger., For det første antog vi, at alle gravide kvinder, der viser symptomerne på virusika-virusinfektion i Me .ico, i løbet af vores interesseperiode og som anbefalet i nationale retningslinjer blev testet for en sådan infektion inden for fem dage efter symptomdebut. I betragtning af de mange ressourcefattige indstillinger og de mange utilsigtede og sent anerkendte graviditeter31, der forekommer i Me .ico, synes dette usandsynligt., Virusika-virusinfektion hos nogle gravide kan have været uopdaget, fordi test ikke fandt sted inden for fem dage efter symptomdebut, kvinderne var ikke opmærksomme på, at de var gravide, og/eller kvindernes symptomer var så milde, at kvinderne ikke søgte sundhedspleje. I Me .ico bruger gravide kvinder i deres anden og tredje trimester sundhedsydelser mere intensivt end nogen anden befolkningsgruppe.32 niveauet for underrapportering af symptomatisk virusika-virusinfektion under graviditet kan derfor være lille., En af Mexicos største udbydere af sundhedstjenester, Instituto Mexicano del Seguro Sociale, vurderer, at den tester om 80% af de gravide Mexicanske kvinder, der er til stede med mistanke om Zika virus infektion og registrerer virus i om 27,8% af de kvinder, der prøver.33 Hvis vi antager, at forekomsten af infektion i den uprøvede er den samme som i de testede, og at de anvendte test har en sensitivitet på 100%, disse tal tyder på, at 5,5% af de symptomatiske infektioner hos gravide kvinder er aldrig fundet., Men, som vi ikke kunne fortælle, hvis de Instituto ‘ s data var nationalt repræsentative, besluttede vi ikke at antage, at vores skøn for antallet af symptomatiske infektioner hos gravide kvinder blev 5.5% for lave.
en Anden potentiel kilde til bias i vores tilgang er vores antagelse, at der sammenlignet med andre individer, gravide kvinder er ikke mere og ikke mindre modtagelige for Zika virus infektion og ikke mere eller mindre tilbøjelige til at udvikle de karakteristiske symptomer på infektion, når inficeret., Men, resultaterne af en omfattende undersøgelse af 28 219 ikke-gravide symptomatiske tilfælde i Puerto Rico viste, at forekomsten af symptomatisk infektion blandt kvinder var markant højere end blandt mænd: 936 versus 576 tilfælde per 100 000.34 Disse resultater, og tilsvarende data fra Brasilien,35 den Føderale Stater Micronesia36 og Mexico,15 viser, at sammenlignet med mænd, kvinder er mere tilbøjelige til at blive inficeret, er mere tilbøjelige til at udvikle de karakteristiske symptomer når smittet og/eller mere tilbøjelige til at blive testet, når symptomatisk, måske på grund af bekymring over medfødte misdannelser., En konklusion af en nylig systematisk gennemgang var, at seksuel transmission kan være ansvarlig for en betydelig del af tilfælde af virusika-virussygdom.37 navnlig kan en sådan transmission fungere som en vedligeholdelsesmekanisme i perioder med lav vektortæthed.38 selvom emnet forbliver kontroversielt, 39, 40 kan vi ikke udelukke de muligvis, at graviditetsrelaterede ændringer i en kvindes immunsystem øger hendes modtagelighed for symptomatisk virusika-virusinfektion.,41
ligesom vores estimering af forekomsten af symptomatisk infektion med virusika-virus har vores evaluering af den tidsmæssige tendens i forekomsten af medfødt mikrocephali i Me .ico også sine begrænsninger. Selvom en kraftig stigning i forekomsten af mikrocephali, efter at virusika-virus først blev bekræftet i Me .ico, er synlig i de fødselsattestdata, som vi undersøgte, kan denne stigning,ligesom den lignende, der blev rapporteret i Colombia, 42 ikke entydigt tilskrives ankomsten af virussen. I stedet kan det repræsentere en tilfældig forekomst eller en stigning i procentdelen af rapporterede tilfælde, f. eks., som et resultat af øget bevidsthed om den mulige sammenslutning af mikrocephali med virusika virus, eller det kan have en anden, som-endnu uidentificeret årsag. Det faktum, at den kraftige stigning i vores undersøgelse var mere tydelig i befolkningen, der levede lavere end 2200 m over havets overflade, dvs.hvor den kendte vektor er endemisk, tilføjer 23 støtte til teorien om,at virusika-virus var den vigtigste eller eneste årsag til stigningen. I Fig., 1 formen på den kurve, der viser den månedlige forekomst af medfødte microcephaly blandt kvinder, der lever under 2200 m over, tyder på, at Zika virus kan have været i omløb i Mexico for mindst et par uger, før det første tilfælde af infektioner med virus blev bekræftet i det land, i November 2015. Denne mulighed er blevet nævnt før.43,44
tilfælde af mikrocephali registreret på fødselsattester er resultatet af passiv rapportering fra de læger, der deltager i fødslen, og er ikke underlagt nogen form for validering., Under disse forhold kan fejlklassificering af den type medfødt anomali, der er til stede, hvis nogen, og manglende meddelelse og/eller registrering af en mild medfødt anomali, der er til stede, være ret almindelig.45-48 evaluering af nøjagtigheden og gyldigheden af den Me .icanske fødselsattestdatabase ser ikke ud til at være gjort i denne henseende. Vores estimat for forekomsten af microcephaly i Mexico, før Zika virus blev indført, dvs 3.7 tilfælde per 100 000 levendefødte, ser ud til at være relativt lavt sammenlignet med de priser, der indberettes for Europa2 og de Forenede Stater,dvs 49, 19 og 20-120 tilfælde pr 100 000 levende fødsler, hhv. Plausibel forklaring er, at de fleste af de mikrocefali-tilfælde, der er rapporteret om fødselsattester i Me .ico, er de mere alvorlige tilfælde, der er klinisk indlysende, og at mange mildere tilfælde ikke rapporteres.
ifølge vores skøn var der 177 flere me .icanske tilfælde af mikrocephali, efter at virussen blev introduceret, end det kunne være forudsagt fra tendensen før introduktion, dvs.177 tilfælde, der foreløbigt kunne tilskrives moderinfektion med virusika-virus. Baseret på denne værdi og under forudsætning af et interval på 3.,4-10 tilfælde af microcephaly per 1000 gravide kvinder inficeret med Zika virus,2 kan vi estimere antallet af gravide kvinder i Mexico, der var smittet med Zika virus af 30. September 2017 til at ligge mellem 18 000 52 000. I en tidligere matematisk simulering, antallet af Zika-virus, der kan henføres tilfælde af microcephaly, der ville have fundet sted i Mexico af 10 December 2017 var forudsagt til at ligge mellem 314 og 1493.44 Af epidemiologiske uge 30 i 2017, men Mexico var kun formelt rapporterede 15 bekræftede tilfælde af sådanne mikrocefali.,17 sammenlignet med overskuddet af 177 mikrocefali-tilfælde, der fremgår af fødselsattestdatabasen, forekommer dette tal ret lille. Dette tal illustrerer sandsynligvis begrænsningerne ved kun at bruge bekræftede tilfælde blandt gravide til at overvåge komplikationerne af epidemien af virusika-virusinfektion.
afslutningsvis er det usandsynligt, at et overvågningssystem, der udelukkende er baseret på bekræftede tilfælde, vil fange størrelsen af en epidemi af virusika-virusinfektion og skal understøttes af rutinemæssig indsamling og analyse af andre data., På trods af begrænsningerne i vores vurdering antyder vores resultater den sande størrelse af epidemien i Me .ico og den fulde byrde, som epidemien gør og kan lægge på Me .icos sundhedssystem. Hvis de tendenser, vi observerede, fortsætter, kan det årlige antal spædbørn født med mikrocephaly i Me .ico fortsætte med at stige.,
I sit svar til epidemier af Zika virus og andre patogener, Mexico ‘ s health system er nødt til at styrke overvågning og reaktion kapacitet, forbedre kvaliteten af sine data indsamling og deling, skabe større gennemsigtighed og, når det er muligt, at vedtage mere præcise og følsomme diagnostiske tests.
konkurrerende interesser:
ingen anmeldt.