Indledning
Herpes simplex encephalitis (HSE) er den mest hyppige årsag til sporadiske nekrotiserende encephalitis hos voksne. Ikke desto mindre er forekomsten i den generelle befolkning lav, fra 1 til 2, 5 per 1 million befolkning om året1–3. Mere end 90% af tilfældene af HSE er forårsaget af herpes simple.virus (HSV) type 1, og de resterende tilfælde skyldes HSV type 21.,Uden behandling når dødeligheden 70%, og de fleste overlevende er tilbage med en eller anden form for neurologisk efterfølgera4.
efter indførelsen af intravenøs acyclovirbehandling i 1980 ‘ erne forbedrede prognosen for HSE signifikant, og dødeligheden faldt til 6% -11% 1. Anvendelse af polymerasekædereaktionen (PCR) til HSV-undersøgelse i cerebrospinalvæske (CSF) i 1990 ‘ erne forbedrede sygdommens prognose yderligere ved at tillade tidligere diagnose og behandling. Faktisk er PCR blevet referenceteknikken til hurtig diagnose af HSE5–7., På trods af disse resultater inden for HSE-forskning forbliver neurologiske følger almindelige, hvilket påvirker 44% Til 62% af overlevende8.
formålet med denne undersøgelse er at beskrive egenskaberne ved HSE og de faktorer, der påvirker dens resultat i en række på hinanden følgende voksne patienter, der er indlagt på et undervisningshospital i tertiær pleje i de sidste 15 år.
materiale og metoder
Dette er en retrospektiv undersøgelse, der inkluderer alle patienter, der er diagnosticeret med HSE fra januar 1992 til December 2006., De 44 oprindeligt udvalgte patienter blev diagnosticeret med HSE i henhold til kriterierne for International Classification of Disease (ICD-9). Efter udskrivning blev alle patienter, der blev diagnosticeret med HSE i Vores institution, fulgt op for neurologiske følger i mindst 6 måneder. En komplet gennemgang af hver patients kliniske historie blev foretaget, og vi valgte kun de patienter, der præsenterede både en konsistent klinisk profil for HSE og enten en positiv PCR for HSV i CSF eller konsistente fund på hjernens neuroimaging., Patienter med en konsistent klinisk profil og positiv PCR for HSV blev klassificeret som bekræftet HSE. Patienter, hvor CSF-test ikke var tilgængelig, og patienter, der var PCR-negative for HSV, blev anset for at have sandsynlig HSE. En konsekvent klinisk profil blev etableret, når patienter viste tegn eller symptomer, der var i overensstemmelse med dysfunktion i centralnervesystemet ved akut eller subakut indtræden, og et ændret bevidsthedsniveau eller feber. Kvalitativ PCR for HSV blev udført, når det var tilgængeligt., I overensstemmelse neuroradiologisk af hjernen blev etableret på tilstedeværelsen af hypodense billeder på computertomografi (CT), eller hyperintense læsioner i pandelapperne og/eller orbitobasal region af pandelapperne (unilateralt eller bilateralt) i T2 og FLAIR sekvenser på magnetisk resonans imaging (MRI). FSR-blev betragtet som unormal, hvis den indeholder mindst et af følgende: mere end 4leukocytes/ml, mere end 0,45 g/l protein, glukose niveauer, der er under 40% af dem, der er optaget i blodet., En elektroencefalografisk undersøgelse (EEG) blev defineret som positiv, hvis den viste fokale langsomme bølger og/eller pigge og/eller spike-bølger. I sidste ende blev 9 patienter udelukket, fordi de ikke opfyldte inklusionskriterierne.
demografiske, epidemiologiske og kliniske data samt de diagnostiske tests og behandling blev registreret. Svækkende sygdomme, defineret som eksistensen af diabetes mellitus, malign sygdom, immunosuppressiv terapi, levercirrhose eller kronisk nyresvigt, blev også registreret., Neurologisk svækkelse, målt med den modificerede Rankin skala (mRS), blev vurderet ved udledning og 6 måneder later9. For at identificere faktorer, der påvirker resultatet, blev patienterne opdelt i 2 grupper i henhold til mRS-resultaterne: godt resultat (karakterer 2 2) og dårligt resultat (karakterer 3 3, inklusive død).
statistiske metoder
Data udtrykkes som middelværdi (interval) for kvantitative variabler og som den absolutte værdi eller procentdel for kvalitative variabler. Univariate analyser blev beregnet ved anvendelse af Mann-.hitney U eller test2 testen, alt efter hvad der var relevant., Til analyser af prognostiske faktorer blev kovariabler, der viste en statistisk sammenhæng med resultatet i den univariate analyse, inkluderet. En co.logistisk regressionsmodel blev brugt til at beregne oddsforholdene for de uafhængige variabler i forhold til prognose; p-værdier ⩽0,05 blev betragtet som statistisk signifikante. Statistisk analyse blev udført ved hjælp af SPSS, version 12.0.,
resultater
femogtredive patienter med kliniske manifestationer, der var konsistente med HSE, blev inkluderet: 24 PCR-positive i CSF, defineret som bekræftet HSE, og 11 med konsistente neuroimaging-fund, defineret som sandsynlig HSE. Middelalderen var 53, 9 20 20, 4 år. Ingen af patienterne havde oplevet en tidligere episode af HSE. Gennemsnitlig varighed af symptomer tilskrevet HSE før indlæggelse var 4, 9 (0-10) dage. Demografiske og kliniske egenskaber hos patienterne og cytokemiske egenskaber ved CSF opnået ved optagelse er opsummeret i tabel 1.,
cerebrospinalvæske WBC greven var normal (⩽4 leukocytter/ml) 8 (23%) patienter, og CSF protein og glukose koncentrationen var normale i 2 (5.7%) patienter. Rutine hematological og kemiske blodkomponenter, der er bestemt på optagelse var intetsigende med undtagelse af hyponatremia (natrium
mmol/l) er til stede i 13 (37%) tilfælde, og hypoalbuminemia (serum albuming/l) 10 (28.5%) tilfælde.
på dagen for optagelse blev CT i hjernen udført hos alle patienter, og PCR-test for HSV i CSF blev udført i 26. CSF PCR var ikke tilgængelig for 9 patienter., Mellem indlæggelse og dag 26 blev EEG og hjerne MRI udført hos henholdsvis 32 og 27 patienter. En bekræftet diagnose af HSE blev etableret ved hjerne MR plus PCR hos 24 patienter. Hos de 9 patienter, hvor CSF PCR ikke var tilgængelig, blev sandsynlig HSE diagnosticeret af CT i 1 tilfælde og af MR i 8. Hos de 2 patienter, hvor CSF PCR var negativ for HSV, blev diagnosen sandsynlig HSE stillet af Mr. Udbyttet af alle disse tests i forhold til det tidspunkt, hvor de blev udført, er vist i tabel 2.
Results of CT, EEG, MRI and PCR for HSV
| Test | n | Days | Positive | Sensitivity (%) |
| CT | 35 | 0 | 16 | 46 |
| EEG | 32 | 2 (0–7) | 27 | 84 |
| MRI | 27 | 6.,8 (0–26) | 27 | 100 |
| PCR HSV | 26 | 0 | 24 | 92 |
CT: computed tomography; Days: mean days between admission and test; EEG: electroencephalogram; MRI: magnetic resonance imaging; PCR HSV: polymerase chain reaction for herpes simplex virus.
All patients were treated with intravenous acyclovir at a dose of 10mg/kg/8h, with dose adjustments according to renal function, when necessary., Den gennemsnitlige forsinkelse mellem hospitalsindlæggelse og påbegyndelse af acyclovirbehandling var 13 timer. Treogtyve (65,7%) patienter modtog antiepileptika, som behandling i 14 tilfælde og som profylakse i 9. Phenytoin i en dosis på 18 mg/kg / dag var det antiepileptiske lægemiddel, der blev anvendt til alle patienter. Elleve patienter (31.4%) modtog behandling for cranial hypertension, 10 med dexamethason og de resterende patient med mannitol. Ni patienter (25,7%) blev indlagt på intensivafdelingen (ICU), og 7 af dem krævede orotracheal intubation til mekanisk ventilation., Tre patienter døde dage mellem 4 og 18 af indlæggelse på grund af hjernen herniation (1 patient), status epilepticus (1 patient), og intrakraniel blødning (1 patient), hvilket giver en dødelighed på 8,6%. 32 overlevende patienter, som blev behandlet med intravenøs aciclovir for en median på 14 (kvartilafstand (IQR), 11.75–18.00) dage.
på udskrivningstidspunktet havde 37% patienter moderat eller alvorlig uarbejdsdygtighed i henhold til mRS (grad 3-5) eller var død (grad 6). Efter 6 måneder var denne procentdel faldet til 22% uden yderligere dødsfald., Typerne af neurologiske følger er vist i tabel 3.
Diskussion
de demografiske egenskaber hos patienterne i den nuværende serie ligner dem, der er rapporteret i andre undersøgelser, med en gennemsnitlig alder på omkring 54 år og en lille overvægt af mænd10. Til fælles med andre serier dominerede temporale frontale symptomer med desorientering, adfærdsændringer, afasi og anfald, hvilket afspejler HSV-tropismen for dette anatomiske niveau4,10,11. Der blev ikke fundet nogen signifikant sæsonbestemt overvejelse af HSE, skønt flere patienter blev indlagt i efteråret., Nogle tidligere undersøgelser har fundet en højere forekomst i sommermånederne1, 4.
det diagnostiske udbytte af hjerne-CT ved optagelse er lavt i HSE, med en følsomhed på omkring 50%, som i vores serie12. Selvom efterfølgende hjerne-CT øger denne følsomhedshastighed, har MR i hjernen vist sig at være den valgte neuroimaging-test med en følsomhed på 90% til 100%. Vi anbefaler ikke at gentage brain CT, hvis MR er tilgængelig6,10, 13., Selvom MR i hjernen kan være normal hos 10% af PCR-positive HSE-patienter, har de nye diffusionsteknikker reduceret denne procentdel betydeligt og tillader tidlig påvisning af hjerneskaden14,15. I alle 24 patienter med både konsistente kliniske manifestationer og PCR-positiv CSF viste MR patologiske fund, sandsynligvis fordi denne teknik blev udført senere end brain ct. EEG kan også være nyttigt til sikkerhedskopiering af tidlig diagnose af HSE, fordi den viser højere følsomhed end brain CT (selvom dens specificitet er lavere)11., Hos vores patienter var EEG (udført i gennemsnit 2 dage efter optagelse) normalt i kun 16% af tilfældene, hvilket forstærkede klinisk mistanke og bidrog til den indledende diagnostiske evaluering, som også forekom i andre undersøgelser11,16.
cerebrospinalvæske opnået ved optagelse viste et normalt leukocytantal hos 8 af vores patienter (23%). I 5 af dem var CSF PCR for HSV positiv, og i de andre 3 (1 af dem havde en negativ PCR-test) var MR i hjernen i overensstemmelse med diagnosen HSE., Tilstedeværelsen af normal CSF i HSE, som det blev fundet hos 2 af vores patienter, er kun sjældent rapporteret i litteraturen17. Ikke desto mindre følger det, at normale cytologiske (og endda biologiske) CSF-fund ikke udelukker diagnosen HSE, og tidlig antiviral behandling bør påbegyndes, hvis klinisk mistanke er høj. På den anden side, selv om tilstedeværelsen af mildt nedsat CSF-glukosekoncentration lejlighedsvis er beskrevet i litteraturen, bør et markant fald få os til at overveje andre sygdomme18.,
Som nævnt ovenfor er CSF PCR for HSV den valgte diagnostiske metode med en følsomhed på 98% og en specificitet på 94%. Negative PCR-resultater skal dog fortolkes i overensstemmelse med klinisk mistanke18., Falsk-negative PCR-resultater kan forekomme, når testen er udført for tidligt eller for sent (i den første 72 timer efter start af symptomer, eller hvis du efter 10 dage fra start af symptomer), når antiviral behandling har været administreret i mere end 7 dage, på grund af tilstedeværelsen af PCR-inhibitorer (hæmoglobin porphyrin eller heparin) eller på grund af den begrænsede følsomhed technique5,19. Falsk-positive PCR-resultater skyldes normalt kontaminering af prøven20. Denne test var negativ hos 2 af vores patienter., Da disse 2 patienter begge viste klart konsistente kliniske symptomer og suggestive Mr-funktioner i hjernen, blev de betragtet som falske negativer af testen. Vores resultater antyder således, at i tilfælde med en høj klinisk mistanke, normal initial hjerne-CT og endda negativ CSF-PCR for HSV, bør acyclovir-behandling opretholdes, indtil normale hjerne-MR-fund er bekræftet.
dødeligheden i den nuværende serie var 8,6%, svarende til den, der er registreret i litteraturen siden introduktionen af PCR-testning1., Anvendelsen af PCR har sandsynligvis gjort det muligt at påvise et større antal mindre alvorlige og tidligere former, hvorved dødeligheden21. Imidlertid er procentdelene af neurologiske følger fortsat høje, både ved afladning og efter 6 måneder, med henholdsvis 31% og 22%. Disse procentdele er noget lavere end dem, der er rapporteret i andre undersøgelser,selvom typerne af følgevirkninger er ens4,8, 10.
hos vores patienter var prognosen forbundet med alder, serumalbumin niveauer ved optagelse og antal dage med feber efter behandlingsstart., Denne sidste faktor er ikke kun forbundet med udviklingen af HSE, men kan også afspejle forekomsten af nosokomielle infektioner i befolkningen. Serumalbumin niveauer afspejler patientens generelle ernæringsstatus, og lave niveauer er kendt for at være en dårlig prognostisk faktor ved andre sygdomme; ikke desto mindre, så vidt vi ved, er dette første gang dette fund er observeret i HSE., I større studier, følgende har vist sig at være uafhængige faktorer for en dårlig prognose: alder, niveau af bevidsthed om optagelse, kan den Forenklede Acute Physiology Score (SAPS II), med høj titer af viral DNA på kvantitativ PCR, og varigheden af symptomer på hjernebetændelse op til starten af treatment8,10,21. Blandt alle disse prognostiske faktorer, den eneste klinikere kan påvirke er tidlig etablering af antiviral behandling., I vores serie begyndte de fleste patienter behandling med acyclovir den første dag efter optagelse, og det kan være af denne grund, at en forsinkelse i starten af antiviral behandling ikke havde nogen væsentlig indflydelse på vores resultater.
i vores serie modtog 65, 7% af patienterne antiepileptisk behandling, og 31% modtog behandling for hjerneødem, mest med de .amethason., Selvom brugen af kortikoider i HSE har givet anledning til kontroverser og ingen randomiserede, prospektive undersøgelser er blevet udført i denne linje, betragtes kortikoidbehandling i øjeblikket som sikker og effektiv hos disse patienter22. Dette er også vores mening, forudsat at deres anvendelse er begrænset til de første dage af behandlingen.
en begrænsning af den foreliggende undersøgelse er dens retrospektive design. Visse aspekter kunne ikke analyseres, såsom bevidsthedsniveauet målt ved Glasgo.coma scale. Vi kan kun fastslå, om bevidsthedsniveauet var normalt eller unormalt., Da PCR for HSV gav falsk-negative resultater hos nogle patienter, inkluderede vi kun patienter med negative PCR ‘ er, hvis kliniske og neuroimaging-funktioner var i overensstemmelse med HSV. Med dette design var vi i stand til at estimere hyppigheden af falsk-negative resultater for HSV i vores center (følsomhed, 92%; tabel 2).
konklusionen er, at hos en patient med kliniske manifestationer, der tyder på HSE, indikerer normal hjerne-CT og endda normale CSF-resultater ikke nødvendigvis, at tidlig behandling med acyclovir ikke bør startes., På grund af det faktum, at negative HSV status på PCR, er ikke helt pålidelig, og en forsinkelse i en passende behandling for HSE kan have alvorlige konsekvenser, når de kliniske data, der er i overensstemmelse med HSE og ingen alternativ diagnosen overvejes, anbefaler vi, at fortsættelse af en behandling med acyclovir, indtil normal hjerne MR fund er bekræftet. Endelig forpligter påvisning af lave glukosekoncentrationer i CSF os til at overveje andre diagnostiske muligheder.