Abstrakt
Epstein–Barr virus infektion er oftest asymptomatisk i den akutte indstilling, hvor det endelige resultat af infektion er vedtagelsen af en viral ventetid fænotype. Virussen kan genaktiveres senere i livet, hvilket fører til den unormale spredning af de inficerede B -, T-eller NK-celler., Undertegnede, vi rapportere om en 71-årig kvinde med seronegative reumatoid artrit, som præsenteret med massiv splenomegali, pancytopeni, og positivization af antistoffer mod dobbelt-strenget deoxyribonukleinsyre (dsDNA) efter indledningen af den anti-tumor nekrose faktor (TNF) golimumab. Diagnosen af EBV-associeret lymfoproliferativ lidelse (LPD) blev påvist ved forhøjelse af den plasmatiske EBV-virale belastning. Tilbagetrækning af anti-TNF og behandling med anti-CD20-antistof-rituximab var i stand til at vende tilbage til de kliniske symptomer., EBV-associerede LPD ‘ er er beskrevet efter initiering af andre anti-TNF-midler, såsom infli .imab, men der findes ingen rapporter om golimumab-associeret EBV LPD i litteraturen. Mekanismerne til denne forekomst er ikke klare, men disse vides at involvere ekspression af et panel af virale proteiner, der er specifikke for fænotyperne med viral latens.
1. Indledning
Epstein–Barr virus (EBV) er en gamma-herpesvirus, der hersker i over 90% af befolkningen. Den primære infektion er oftest asymptomatisk, og den kan manifestere sig senere i voksen alder ., Selvom B-celler er det vigtigste mål for EBV på grund af dets tropisme for CD21+ – celler, kan virussen også inficere T-celler, NK-celler og mindre hyppigt epitelceller. Virussen kan forblive sovende i disse celler og kan genaktiveres senere i voksen alder gennem mekanismer, der er dårligt forstået. Denne artikel rapporterer forekomsten af EBV reaktivering præsentere som en biclonal lymphoproliferative disorder (LPD) i en patient med rheumatoid arthritis, udløst ved at indlede behandling med anti-tumor nekrose faktor (TNF) golimumab.
2., Case-Præsentation
En 71-årig kvinde, der præsenteres på vores skadestue på grund af venstre-sidet mavesmerter, træthed, anoreksi, tidlig mæthed, og lav feber, for to uger. Hun bar diagnosen seronegativ reumatoid arthritis (RA) baseret på tilstedeværelsen af inflammatorisk arthritis med negative anticitrullinerede peptider antistoffer (ACPA) og negative reumatoidfaktorer (RF). Hendes inflammatoriske symptomer blev oprindeligt kontrolleret på etanercept, men medicinen blev skiftet til tofacitinib et år før præsentationen på grund af kronisk hoste., Tofacitinib udløste imidlertid episoder med forhøjet blodtryk, svimmelhed og hovedpine, så golimumab blev startet i stedet tre måneder før. Mens hun fik golimumab, blev hendes symptomer relateret til arthritis kontrolleret. Hendes andre medicin omfattede metoprololtartrat, amlodipin, irbesartan, levothyro .in, og acetaminophen til arthralgier. Hun var for nylig kommet tilbage fra Sydafrika, hvor hun kun besøgte byområder. Hendes familiehistorie var bemærkelsesværdig for en søster med inflammatorisk tarmsygdom og essentiel trombocytæmi., I modsætning til hendes søster præsenterede patienten aldrig symptomer, der var i overensstemmelse med inflammatorisk tarmsygdom eller psoriasis.
Ved præsentation var hendes vitale tegn inden for normal grænse, og undersøgelse afslørede ødemer i nedre ekstremiteter og en håndgribelig milt. Laboratorieundersøgelser var bemærkelsesværdig for en hæmoglobin på 8,0 g/dL med en normal mean corpuscular volumen og at en større procentdel af reticulocytes på 5.27% med en negativ direkte antiglobulin test. Blodpladetal var 4,4 × 1010/L, og hvide blodlegemer var 6.49 × 109/L med 27% af atypiske lymfocytter., Disse parametre var normale, før golimumab blev startet. Serumkemi var normal bortset fra en mild forhøjelse af alkalisk fosfatase på 178 IE/L (referenceområde 45-117 IE/L) og en laktatdehydrogenase på 641 IE/L (referenceområde: 84-246 IE/l). Jernundersøgelser afslørede normalt jern, transferrin og ferritin, og haptoglobin var ikke målbart. Hendes C-reaktivt protein blev forhøjet ved 99.1 mg/L. Anti-dobbelt-strenget deoxyribonucleinsyre (DNA) – antistof, der bestemmes af den Crithidia luciliae indirekte immunfluorescens-analysen var positiv i 1 : 20. Andre antinucleære antistoffer var negative., Patienten blev indlagt på lægeafdelingen. En abdominal computertomografi (CT) scanning viste tilstedeværelsen af massiv splenomegali (Figur 1), med fokale hypoattenuation og normal anvendelse af positron emission tomografi (PET) – scanning. C3-niveauerne var 70 mg/L, og C4-niveauerne var inden for normale grænser. Perifert blodudstrygning afslørede tilstedeværelsen af Do .ney type II-celler (figur 2), og et interferon-y-frigivelsesassay var negativt. En knoglemarvsbiopsi afslørede en hypercellular knoglemarv til alder med trilineage hematopoiesis, erythroide hyperplasi og mild reticulin fibrose., Flo .cytometri i blodet viste, at lymfocytosen hovedsageligt var sammensat af CD4+ T-lymfocytter uden afvigelse og 10% af B-celler. Tilstedeværelsen af reaktive lymfocytter medførte test for virusinfektioner. EBV viral capsid antigen (VCA) immunglobulin (Ig) G var 207 IU/mL, og EBV-bestemt nuclear antigen (EBNA) IgG var 71.1 IU/mL, med en negativ EBV VCA IgM og en positiv, CMV IgG med en negativ CMV IgM. En kvantitativ PCR af EBV-DNA på mononukleære celler i perifert blod var positiv ved 1,703 kopier/mL. Ingen tidligere EBV viral belastning blev udført før præsentation., Patienten blev transfuseret en enhed røde blodlegemer, golimumab blev stoppet, og hun blev tømt hjem.
(en)
(b)
(en)
(b)
seks uger senere præsenterede hun for kontoret med delvis forbedring af hendes indledende symptomer og fald i hendes miltstørrelse., Gentag flowcytometri viste, at B-cellerne fordoblet til 20-25% (Figur 3(a)), biclonal for IGK-gen (Figur 3(b)) på B-celle receptor (BCR) gen omlægning undersøgelser. Diagnosen viste iatrogen EBV-associeret B-celle lymfoproliferativ lidelse (LPD), og Ritu .imab blev startet. Efter to måneders behandling normaliserede blodcelletællinger, og milten blev nonpalpable. Ved efterfølgende opfølgninger viste Flo .cytometri af det perifere blod ingen klonal population af B-celler, og EBV-viral belastning forblev negativ. Anti – dsDNA fortsatte positivt med en 1 : 80 fortynding.,
(en)
(b)
(en)
(b)
3., Diskussion
patienten udviklede en immundefekt-associeret (IDA) LPD udløst af reaktivering af EBV efter initiering af antitumornekrosefaktoren (TNF) golimumab. LPD er et paraplybegreb , der spænder fra reaktive til monoklonale lymfoide proliferationer med ondartet adfærd, og dette afspejler scenen i EBV-replikationscyklussen ., Selvom de nøjagtige begivenheder, der fører til ekspression af de virale latensfænotyper, ikke er veldefinerede, identificeres disse baseret på ekspressionen af flere nukleare antigener (EBNA) og latente membranproteiner (LMP), proteiner, der hjælper virussen med at undgå immunovervågning. Kombinationen af forskellige isoformer af hvert af disse proteiner og transkripter tillader sondringen mellem mindst tre veldefinerede latensmønstre med specifikke kliniske udtryk ., Patientens LPD-præsentation var i overensstemmelse med ekspression af en latenstid III-fænotype, som er forbundet med IDA-LPD ‘ er, og det er det mest immunogene resultat af ekspression af alle EBV-latenstranskripter og proteiner . Den begrænsede ekspression af EBV-kodede små RNA ‘ er (EBER) eller EBNA1 svarer til mønster i latenstid, og det forekommer i hukommelse B-celler. Udvalgte udtryk for EBNA1, LMP1, LMP2A og LMP2B, EBERs, og BamHI En højre afskrifter (BARTs) definerer mønster II ventetid. Dette mønster ses i germinale center B-celler. Latency III mønster forekommer i naive B-celler .,
eksklusiv latens i-fænotype forekommer ved subklinisk reaktiv lymfoid hyperplasi, Burkitt-lymfom, plasmablastisk lymfom og primært effusionslymfom. Coinfektion af EBV i latenstid i mønster med humant herpesvirus type 8 og humant immundefektvirus (HIV) kan føre til udvikling af en monoklonal LPD. Latency II mønster forekommer i ellers immunkompetente personer, der udvikler EBV-associeret Hodgkin lymfom, T / NK-celle lymfomer, og follikulært T-celle lymfom ., Denne type latenstid forekommer også under hydroa vacciniforme og svær myggestikallergi, begge polyklonale LPD ‘ er lokaliseret til huden og med et potentiale til at sprede sig som en klonbegrænset LPD . Latens III forekommer i tilfælde af EBV-associeret diffust stort B-celle lymfom, posttransplantat lymfoproliferative lidelser, immundefekt-associerede LPD ‘er og iatrogene LPD’ er., Ekspression af latens III-fænotypen er forbundet med samtidig hæmning af apoptose og progression af cellecyklussen til M-fase med resultatet af vækststop og deraf følgende udødelighed af de inficerede lymfocytter .
EBV-reaktivering kan knyttes til brugen af TNF-blokkere , hvor infli .imab er det mest almindelige skyldige middel i klassen ., Men de beviser, der forbinder brug af TNF-agenter, som er en uafhængig risikofaktor for udvikling af LPDs er nonconclusive, med nogle årgange, der viser en øget risiko for udvikling af lymfomer, men andre viser en ikkesignifikante forening ., Denne afvigelse kan forklares ved graden af sygdomsaktivitet RA, herunder historik over tidligere ukontrolleret sygdom før start TNF-blokker, som RA er forbundet selvstændigt med udvikling af LPDs, herunder lymfomer, og risikoen synes ikke at være vendt sig helt efter brug af nogen af de sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (Dmard) . Faktisk har disse patienter højere risiko for lymfomudvikling, selv når de er i behandling ., Sygdommen af vores patient præsenteret en lav aktivitet, der er baseret på hendes symptomer relateret til RA på tidspunktet for indledningen af golimumab, og beslutningen om at starte biologisk agens blev drevet af det faktum, at hun havde dårlig respons til andre DAMRDs i fortiden, herunder methotrexat (MTX). Med hensyn til de tilfælde, der forekommer i forbindelse med reaktivering af EBV, synes dette at være en sjælden begivenhed, og derfor er foreningen vanskeligere at bestemme., Dette er den første rapport om et tilfælde af en EBV-associeret LPD efter start af golimumab hos en patient, der tidligere på to separate øjeblikke blev udsat for en Janus Kinase-hæmmer og for etanercept, og som havde klinisk reversion efter dens tilbagetrækning. Regressionen af LPD efter tilbagetrækning af terapi er også blevet beskrevet for tilfælde af RA-associerede EBV-lymfomer hos patienter på Mt., hvor tilstedeværelsen af EBV i tumoren er en forudsigelse for forekomsten af dette fænomen., Det er usandsynligt, at tofacitinib havde spillet en rolle i dette tilfælde, da agenten ikke har vist sig at ændre EBV-eller CMV-virale belastninger . Bemærk, ingen undersøgelser, som vurderer effekten af tofacitinib på EBV virale belastning hos patienter med RA har været udført til dato, og de tilgængelige data kommer fra patienter med psoriasis, sygdom, som ikke har iboende forening med udviklingen af lymfomer., En potentiel medvirkende faktor til denne kliniske præsentation var historien om langvarig brug af etanercept af patienten, som stoppede måneder før initiering af golimumab, da de langsigtede bivirkninger ved brug af disse midler ikke er forudsigelige .
til diagnosen kan EBV-belastningen i perifere blodmononukleære celler (PBMC) hjælpe med at bestemme, hvornår LPD drives af EBV-reaktivering., Mens en EBV-viral load over 500 eksemplarer per 500 ng bestemmer en sammenslutning af EBV reaktivering med LPD , patienter med RA har tendens til at have virale belastninger, der er omkring 10 gange højere end de patienter, der uden sygdom . Brugen af anti – TNF-terapi i sig selv er ikke forbundet med en øget EBV-belastning . Derfor, kinetikken af EBV-viral belastning har en bedre prædiktiv værdi for diagnosen af EBV-associerede LPDs når PBMC EBV viral belastning overvåges, nemlig i patienter, der er allograft eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) modtagere ., B-cellereceptor (BCR) omlejringsundersøgelser er nyttige i disse tilfælde, såvel som de tillader identifikation af klonal karakter af LPD, da de fleste EBV-relaterede LPD ‘ er er B-celler med oprindelse . Bortset fra de reaktive lymfoide proliferationer er EBV-associerede LPD ‘ er oftest monoklonale. Oligoklonale eller polyklonale LPD ‘ er ses mindre almindeligt.ekspression af virale proteiner under EBV-reaktivering kan resultere i krydsaktivering af Selvreaktive T-eller B-celler, et fænomen kaldet antigenmimicry., For eksempel kan det virale latensprotein EBNA-1 føre til dannelse af antistoffer, der er i stand til at binde dsDNA . Antinucleære antistoffer med høj titer (ANA) er også forbundet med tilstedeværelsen af IgM eller IgG mod EBV VCA, selvom vores patient havde ikke-detekterbar ANA., Om disse antistoffer bære det samme immunologiske og klinisk betydning som i systemisk lupus erythematosus (SLE) er ukendt, og det støtter teorien om, at dsDNA antistoffer, der hører til i et kontinuum, hvor en lav avidity dsDNA antistoffer kan udvikle sig spontant og kan findes i nogle sunde individer, mens højere begærlighedsantistoffer er mere specifikke for patienter med kliniske udtryk for SLE . Forekomsten af anti – dsDNA under anti-TNF-behandling er vist .
behandling af EBV-associerede LPD ‘ er afhænger af patientens immunstatus og tumorpatologi., Generelt hos immunsupprimerede patienter og som eksemplificeret i dette tilfælde er tilbagetrækning af den immunsuppressive fornærmelse bærebjælken for behandling; hvis dette mislykkes, er Ritu .imab en potentiel tilføjelse til behandlingen af B-celle LPD ‘ er i denne indstilling . Beslutningen om at tilføje kemoterapi afhænger af den indledende histologiske diagnose, med de fleste højkvalitets B-celle lymfomer, der kræver kombinationsregimer med tilsætning af Ritu .imab ., Desuden kan patienter, der fejler et indledende terapeutisk forsøg med tilbagetrækning af lægemidlet og brug af Ritu .imab, kræve antiviral terapi ud over kemoterapi, men denne tilgang er stadig under undersøgelse . Anbefalinger til tilfælde af iatrogene EBV-associerede LPD ‘ er efter initiering af lægemidler er mindre veldefinerede, men tilbagetrækning af triggermedicinen alene kan vende dem. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation ud over immunokemoterapi er en effektiv tilgang til enten CAEBV eller HLH med ondartede egenskaber ., Disse patienter med samtidig HIV-infektion kræver brug af stærkt aktiv antiretroviral behandling . Mere specifikke behandlingsformer rettet mod EBV-inficerede celler er under udvikling, og disse strategier omfatter anvendelse af genterapi til at øge følsomheden af EBV i latent fase til antivirale midler, eller at fremkalde apoptose af EBV-inficerede celler, og infusion af autologe cytotoksiske T-lymfocytter specifikt mod EBV ventetid proteiner (CMD-003, baltaleucel-T) ., En anden lovende tilgang er induktionen af EBV-lytisk cyklus, hvilket øger følsomheden over for antiviral medicin, opnået ved brug af kemoterapi .
4. Konklusion
dette tilfælde viser, at reaktivering af EBV forekommer hos patienter med kroniske immunologiske derangementer efter initiering af immunmodulerende terapi. Selvom dele af de molekylære begivenheder relateret til EBV-latens er kendt, forstås de specifikke mekanismer, gennem hvilke anti-TNF-midler er i stand til at udløse udviklingen af LPD ‘ er, ikke fuldstændigt., Baseret på det aktuelle bevis er brug af EBV-viralbelastningen i forbindelse med Flo .cytometri-analyse nyttige værktøjer til at detektere de patienter med potentielt helbredelige sygdomme.
samtykke
Der blev indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten.
interessekonflikter
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.