PMC (Dansk)

Tumor–associerede makrofager (TAMs) er væv-hjemmehørende celler, der adskiller sig fra cirkulerende monocytter i perifert blod. De kan udgøre det vigtigste leukocytiske infiltrat, der findes i stroma af mange tumortyper., Selv om makrofager i det normale væv er involveret i fagocytose af mikrober og antigen præsentation til T-celler, TAMs har to vidt forskellige fænotyper,de kan eitherendorse proimmune og tumoricidal processer orpromote tumor vækst og metastase ved at undertrykke immunitet og fremmer angiogenese.Fænotypen af TAMs reguleres af specifikke tumorafledte kemokiner og cytokiner, der polariserer makrofager til en proimmun ‘M1’ eller immunsuppressiv/proangiogen ‘M2’ fænotype., Den dichotomousTAMphenotypes kan forklare, hvorfor TAMs kan fremkalde en dårlig prognose i nogle tumorer, herunder gliom-og brystkræft, og en bedre prognose i andre, såsom mave andcolon kræftformer og nogle prostata-og non-small cell lungcancers(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).Macrophage polarisering er også reguleret af intratumoral hypoxi, som infiltrerer myeloide celler samle og stimuleres til at udskille forskellige immun suppressiv og proangiogenic faktorer (De Palma og Lewis, 2013; Qian og Pollard, 2010).

i dette nummer af Cancer Cellcasa..a et al., beskrive en Neuropilin-1 (Nrp1)-afhængige vejledning mekanisme, som makrofager indtaste hypoxisk områdertil fremkalde proangiogenic og immun suppressiv funktioner (Figur 1)(Casazza et al. 2013).Udnytte elegante genetiske værktøjer til at gribe ind med Nrp1 funktion i TAMs i forskellige mus tumor modeller de har vist, at Semaphorin3A (Sema3A) medierer Nrp-1-afhængige signalering af en PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat fører toVEGFR1 aktivering i TAMsand deres efterfølgende migration til hypoxisk regioner., Selvom Sema3A-og VEGF-niveauerne begge øges under hypo .iske forhold, var Sema3A, men ikke VEGF, tilstrækkelig til at tiltrække Tam.De testede dette ved at generere TAMs med en Sema3A-bindende mutant af Nrp1, der stadig var i stand til at binde til VEGF. Disse makrofager undlod at komme ind hypoxisk regioner af tumoren på samme måde som Nrp1-KO TAMs.Så snart TAMs var placeret i hypoxisk miljø, Nrp1 udtryk var undertrykt;dette opsagt vandrende svar af TAMs at Sema3A.Det er interessant, hypoxi, der er afhængige Nrp1 undertrykkelse blev lettet af HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB vej., Tab af Nrp1 skiftede Sema3A til at mediere en PlexinA1/PlexinA4-medieret TAM anholdelse modsætningsforhold til VEGFR1-induceret tiltrækning og indeslutter TAMs i hypoxisk regioner (Figur 1).Som TAMs skift fra en anti – at en pro-tumoralphenotype ved association med hypoxisk miljøer, forfatterne spurgte så, hvordan tab af Nrp1 i TAMs og deres efterfølgende forskellige positionering inden for tumorer ville påvirke tumor formering og progression.,

Casa..a et al., undersøgt funktionen af Nrp1 på TAMs ved at skabe betingede TAM-specificNrp1-knockout (KO) mus. Ortotopisk lungerne og bugspytkirtlen tumorer og tumorer fra en transgene brystkræft musen model,i Nrp1-KO-mus voksede til at kun en brøkdel af størrelsen af tumorer i vildtype (WT) mus. Nrp-1-mangel i TAMs gav tumorer med næsten dobbelt så mange TAMs, sandsynligvis på grund af øget tumorhypo .i.Overraskende nok akkumuleres TAMs udelukkende inden for normoksikregioner., På trods af stigningen i TAMs udviste endstage-tumorer reduceret kardensitet og perfusion, hvilket antydede, at Nrp1-KO TAMs var nedsat i deres angiogene funktioner sammenlignet med deres counterpartst-modstykker. Faktisk inducerede isolerede KT TAMs mere robust endotelcellemigration og kapillærdannelse sammenlignet med nrp1-KO TAMs. Derudover udskilte Nrp1-KO TAMs mere nitrogeno .id, øgede tcell-proliferation og var mere cytotoksiske. Interessant nok, Casa..a et al., fandt, at den erhvervede “M1” TAM fænotype, der ikke var godkendt af den manglende Nrp1 per se, fordi WT og Nrp1-KOmacrophages opnået fra knoglemarven var også i stand til at skifte mellem proimmune og immun suppressiv fænotyper ved passende stimulering in vitro. Yderligere NRP-1-mangel i TAMs påvirkede hverken antallet af cirkulerende eller residente monocytnumre eller ændret proliferation og apoptose af makrofager, der udelukker aNrp1-afhængig regulering af monocyt/TAM-rekruttering eller differentiering., Snarere, disse elegante undersøgelser revealedthat blokering Nrp1 i TAMs var tilstrækkelig til at holde cellerne i en tumor-undertrykkende stat alene indfange de celler i vaskulære normoxictumor områder.

disse undersøgelser understøtter begrebet makrofag “omprogrammering” som en tilstrækkelig og gennemførlig tilgang til at ophæve angiogenese og genoprette T-cellemedieret antitumorimmunitet(Coussens et al., 2013). Yderligere, Casa..a et al. giv en ny terapeutisk mulighed for at vende Tamsmod kræft ved at modulere deres intratumorale placering via hæmning af Nrp1.,En sådan tilgang er fordelagtig i forhold til dem, der er målrettet mod total TAM-infiltration, da den udnytter tumorundertrykkende kapacitet hos TAMs.

disse undersøgelser har også vigtige kliniske anvendelser. Selvom historisk vellykket tumorudryddelse var blevet forbundet med tumornekrose, har forskellige undersøgelser vist, at hypo .i – genererende medikamenter forårsager amore aggressiv sygdom til dels ved at akkumulere mere immunundertrykkende medfødte immunceller, der letter angiogenese, tumorinvasion og metastase., Nye data understøtter forestillingen om, at normalisering af tumorvaskulaturen giver gavnlige virkninger, der muliggør bedre lægemiddellevering og forbedret tilstrømning af T-celler.En nylig undersøgelse af Klug et al. demonstreret, at lavdosis bestråling og T-celleoverførsel normaliserede tumorvaskulaturen og forbedrede rekrutteringen CD8+ T-celler og TAMs, der udtrykte høje niveauer af M1-markøren iNOS(Klug et al., 2013). Tilsvarende Casa..a et al. fandt, at normo .ia forbedrede sekretion af nitrogeno .id ved TAMs og inducerede CD8+ T-celleudvidelse., Således bør iltning af tumoren også bidrage til at omdirigeremakrofagedifferentiering for at lette antitumorimmunitet. Derudover ville målretning af Nrp1 begrænse TAMs til iltede områder, selv under hypo .i – inducerende terapier, herunder standard kemo-og strålebehandling.

forfatterne bekræfte, at eksponering af TAMs hypoxi er en forudsætning for erhvervelse af en tumor fremme fænotype; men om hypoxi direkte regulerer M2 omprogrammering er uklart. En nylig undersøgelse af Laoui et al., foreslår, at hypoxi spiller en støttende snarere end en direkte rolle i kørsel M2 funktioner ved TAMs (Laoui et al., 2013). Hjælp prolyly-4-hydroxylase 2-haplodeficient mus, denne gruppe fandt, at reduceret tumor hypoksi resulterede i downregulated TAM udtryk af gener, der er involveret i glycolyse, angiogenese, og metastase, og ikke i typiske M2 markører, herunder mannose-receptoren og arginase. Dette antyder, at målretning af nrp1 / Sema3A-aksen kan synergisere med omprogrammeringsmetoder for at give bedre TAM-medierede antitumorresponser.,

til støtte for disse hypoteser har blokade af Nrp1 i prækliniske tumormodeller været opmuntrende, undertrykker både angiogenese og tumorvækst, og kliniske forsøg pågår i øjeblikket(Pan et al., 2007). da Nrp1 udtrykkes i en række celletyper udover TAMs, herunder endotelcellerog tumorceller, vil det være afgørende at analysere, omden mekanisme, der foreslås af denne undersøgelseer stadig tydelig, når nrp1-aktivitet bredt ophæves i murine tumormodeller og humane tumorer., Hvorvidt Tamlokation og aktivitet er tilsvarende reguleret i andre hypo .i-genererende patologier, garanterer også yderligere undersøgelse.For eksempel i en musemodel af cerebral slagtilfælde viste det sig, at mikroglia og makrofager gennemgik M2-polarisering umiddelbart efter iskæmisk fornærmelse, men gennemgik til sidst M1-polarisering induceret af iskæmiske neuroner (Huang og feng, 2013)., M2 polariserede celler viste sig at have en beskyttende virkning på neuroner, mens M1 polariserede celler fremmer neuronal ødelæggelse; derfor forhindrer mikroglia og makrofager i at associere med iskæmiske områder kan opretholde deres neuronale beskyttende fænotyper. Hvis valideret, kan manipulation af nrp1 / Sema3A-aksen blive et værdifuldt middel til sygdomme som iskæmi og slagtilfælde for at omdirigere makrofagfunktionen og forbedre patientens resultat.