virkningsmekanisme
Silymarin handlinger gennem forskellige mekanismer, som følger (2,4): Det gennemgår enterohepatisk cirkulation og skifter fra plasma til galde, som endelig koncentrerer sig i leverceller (Figur 2).,ymarin har et steroid struktur; ved at Ændre strukturen af den hepatocyte ydre membran, der forhindrer indgang af xenobiotika i cellen (forgiftning med Amanita champignon er et bemærkelsesværdigt eksempel på en sådan mekanisme); frie radikaler Scavenging og øger de cellulære indhold af glutathion, der fører til hæmning af lipid peroxidation; en Anden virkningsmekanisme silymarin er at ændre transportører og receptorer i cellemembranerne, såsom ABC transportører (P-gp), organisk anion optagelse transporter peptider (OATP), galde salt eksport pumpe, og TNF-α-afhængige transportører (2,4).,
applikationer
Hepatoprotektion
lever er nøgleorganet for metabolisme, og udskillelse udsættes kontinuerligt og varieret for xenenobiotika på grund af dets strategiske placering i kroppen. Toksiner absorberer fra tarmkanalen først ind i leveren, hvilket resulterer i en række leversygdomme. Leversygdomme forbliver således et af de alvorlige helbredsproblemer., Leverskader spænder fra akut hepatitis til hepatocellulært karcinom, der er forårsaget af apoptose, nekrose, betændelse, immunrespons, fibrose, iskæmi, ændret genekspression og regenerering (15).
i mange år er silymarin blevet brugt som et “hepatoprotectant”. Selvom virkningsmekanismen ikke er fuldstændigt demonstreret, er det rapporteret, at silymarin har antio .idant, immunmodulerende, antifibrotiske, antiproliferative og antivirale egenskaber. Silymarin har en kort halveringstid og hurtig konjugation i leveren og primær udskillelse i galde., Ved kontrol af leverinflammation in vivo bør den anvendes med høje eller gentagne orale doser (16).
Som tidligere nævnt, silymarin hepatoprotective egenskaber er frie radikaler scavenging og øge cellulære indhold af glutathion, der fører til lipid peroxidation hæmning, stigende membran stabilitet i eksponering til xenobiotika, steroid-lignende effekt via justering af nukleare udtryk og reducere depositionen af kollagen fibre, som silymarin hæmmer omdannelse af stellate leverceller i myofibroblasts., Derudover øger silymarin/silybinin ribosomal proteinsyntese ved hjælp af stimulering af RNA-polymerase i (4).
Silybinin hæmmer forhøjede intra-hepatiske messenger RNA (mRNA) niveauer af IL-2, IL-4, IFN-γ og TNF-significantly signifikant. Det reducerer også alaninaminotransferase og aspartataminotransferase niveauer og undertrykte apoptose i hepatocytter (4,16).
In vitro-forsøg er blevet verificeret, at to komponenter af silymarin, silybin A og B er i stand til at hæmme t-celleproliferation og proinflammatorisk cytokinsekretion på en dosisafhængig måde., Høje orale doser af silymarin hos mennesker har kontrolleret leverbetændelse ved kronisk leversygdom (16).
Ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) korrelerer forhøjelse af cirkulerende frie fedtsyrer og deres niveauer med sygdommens sværhedsgrad. Midler, der forhindrer eller mindsker hepatocytdød på grund af frie fedtsyrer, kan være en potentiel medicin for NAFLD (17).,
I dyreforsøg, silymarin og silybinin er angivet til at have en beskyttende virkning på rotter eller mus leveren mod hepatotoksicitet i ethanol akut forgiftning, tetrachlormethan, cisplatin, thioacetamide, thallium, D-galactosamine og acetaminophen (10).
behandling med ethanolisk ekstrakt (100 mg/kg lgv) silymarinfrø afviste rotterne mest signifikant leveren .ymerne under anvendelse mod carbontetrachlorid-induceret (2 ml / kg lgv) leverskade., Desuden viste ethylacetat-ekstrakt af silymarin I O .idativt forsøg de fleste forbedringer i glutathionniveau og HDL/LDL (4,18).
Pre-behandling af mandlig mus med silymarin moduleret ændring af oxidativt stress, celle cyklus, cytoskeletal netværk, celle–celle adhæsion, ekstracellulære matrix, betændelse, apoptose, celle signalering og intermediær metabolisme, der var fremkaldt af pyrogallol. Disse virkninger førte til differentialekspression af 79 gener / transkripter (27 up-regulerede og 52 do .n-regulerede) i sammenligning med den pyrogallol-behandlede gruppe., Resultaterne viste, at virkninger af silymarin kunne skyldes dets flere funktioner såvel som dets antio .idantaktivitet (19).
Fund i dyre-og humane undersøgelser viste de højeste koncentrationer og dermed de større virkninger af silymarin i leveren (16).
fibrose udvikling er det vigtigste resultat af kroniske leverinfektioner, der ofte forekommer hos immunkompetenter (16). Polyak et al (2007) viste, at silymarin hæmmer replikationen af en smitsom HCV-genotype 2a stamme (JFH1) i hepatocellulært carcinom celle kultur (20)., Disse effekter er resultatet af, at silymarinforbindelser er i stand til at hæmme HCV RNA-afhængig RNA-polymeraseaktivitet (21). To fase II-forsøg udføres af National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM), der undersøger anvendelse af silymarin som behandling i hepatitis C (3).
i en anden undersøgelse nedsatte silymarin amiodaronniveauer og amiodaron-induceret lysosomal phospholipidose i leveren (4).
Der er vist en primær rolle for MRP2, en cellemembrantransporter, i galdeudskillelse af silymarinkonjugater., Kronisk leversygdom kan klare at ændre hepatisk ekspression af MRP2. Primært glucuronideres silydianin og udskilles derefter i galden, hvilket tyder på, at det kan anvendes som en specifik probe til MRP2-substrat (22).,
I mus model af alkoholiske leversygdomme, at oxidativt stress og inflammation, var de vigtigste årsager til patogenese, silymarin blev observeret at udgøre hepatoprotective effekter ved produktion af tumor nekrose faktor (TNF) og faldende serum alanin aminotransferase (ALT) aktivitet, som hæmmer lipid peroxidation, og øger den intracellulære GSH indhold (6).
Mundtlige indlæg-behandling med silymarin (50 mg/kg i 30 dage) i rotter flittigt omvendt levervævet ændringer induceret af diethylnitrosamine og præsenteret en relativt komplet beskyttelse (23).,
HepG2 -celler død sker via hæmning af Akt-kinase stimuleret af palmitat eksponering og silymarin forhindrer, at denne hæmning, som det har hepatoprotective aktivitet, der er forskellig fra dens antioxidant ejendom (17).
i et klinisk forsøg med silymarin til alkoholiske patienter med bekræftet levercirrhose blev silymarin (150 mg / tre gange dagligt) administreret i to år, og der blev ikke set nogen påvirkning af silymarin i tilfælde af overlevelse og klinisk forløb af sygdommen sammenlignet med sham-gruppen (6).,
i Øjeblikket, silymarin er primært brugt som et middel for Amanita phalloides (død cup svamp), forgiftning, hvor silymarin spiller en rolle i hepatoprotection gennem de mekanismer, såsom at stoppe α-amanitin entero-hepatisk cyklus, forebyggelse af phalloidin og α-amanitin binding til membraner af hepatocyte, og modarbejde den α-amanitin membran transport (18,24).
I en retrospektiv klinisk rapport 205 patienter med amanita forgiftning, ingen dødsfald, der er iagttaget efter administration af intravenøs silybinin (20-50 mg/kg/kropsvægt dagligt) til 16 personer (24)., Da resultaterne har været modstridende, er klinisk effekt af silymarin ved kroniske leversygdomme endnu ikke påvist (25-26).
Forebyggelse og behandling af Kræft
Mekanisme af cytobeskyttende aktivitet af silybin, der er relateret til antioxidative og radikale-scavenging virkninger, såvel som den specifikke receptor interaktionen og graduering af en lang række celle signalering veje fx NF-kappa B, undertrykkelse af EGFR-MAPK/ERK1/2 signalering og IGF-receptor signalering (9)., Derudover er anti-apoptotisk virkning af silymarin mod UV-bestråling blevet afsløret ved opregulering af tumorundertrykkende gener p53-og p21cip1 (4,36).
Silymarin har vist sig at have antiangiogen egenskab i forskellige former for kræft, hvilket er en af de grundlæggende behandlinger af kræft. Desuden, som tidligere undersøgelser har vist, silymarin og silybin anti-angiogenetisk aktivitet i den menneskelige umbilical venen endotelceller (HUVEC) dosis-afhængig af mekanismen af faldende for vascular endothelial growth factor (VEGF) og matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) sekretion (1,6).,
nedregulering af EGFR-signalering med silymarin og silibinin sker via forskellige mekanismer, såsom hæmning af vækstfaktorers ekspression og sekretion, forebyggelse af vækstfaktorbinding og aktivering af EGFR og destruktion af mitogene procedurer, der forårsager anticancereffektivitet i tumorceller (37).
Denne hæmning af mitogenic signalveje i prostata karcinom fører til ændring af celle-cyklus lovgivere, hæmning af vækst og androgen-uafhængig prostata cancer celler, tab og udtryk af insulin-lignende vækstfaktor-bindende protein 3 (1).,
imidlertid viste adskillige in vitro-og in vivo-eksperimenter indeholdende kræftmodeller ikke signifikant forskel i biologisk aktivitet mellem silymarin og silybin (11).
Malondialdehyde resultater fra lipid peroxidation og fører til MDA-DNA adduktet dannelse, som forårsager frame shift mutationer, som en sammenslutning mellem oxidativ stress og human cancer (38).,
Behandling med silymarin betydeligt reducerer den generation af MDA-DNA-addukter og hepatocellulært karcinom serum markører såsom alfa-fetoprotein, carcinoembryonic antigen, aminotransferase, basisk fosfatase, lactat-dehydrogenase, gamma-glutamyltransferase og 5-nucleotidase (38).
Multidrugsresistens er et af de største problemer med vellykket kræftbehandling, som er relateret til P-glycoprotein (P-gp) eller multidrugsresistens-associeret protein 1 (MRP1) over ekspression., Silymarin hæver absorption og biotilgængelighed af kemo-farmaci såsom daunomycin, vinblastin og doxorubicin i kræftceller ved hæmning af P-glykoprotein (P-gp), MRP1-medieret stof transportøren og brystkræft modstand protein (BRCP) (4, 6,9).
Silymarin kan anvendes som en co-behandling med andre kemoterapeutika agenter, mens silybin er hovedsageligt nyttigt som en hepatoprotective stof mod kemoterapeutika-induceret oxidativ stress., Silybinin væksthæmmende virkninger og apoptotisk effekt er også blevet illustreret i prostatacarcinom cellekultur og rotte prostatacancerceller (33).
desuden hæmmer silymarin increase-cateninforøgelse, hvilket vil undertrykke proliferationen af hepatocellulært carcinom HepG2-celler. β-catenin er en vigtig faktor i celleadhæsionskomplekset. Det stimulerer T-celle transkriptionsfaktor og spiller en vigtig rolle i reguleringen af onkogen proces, såvel som anti-apoptotiske virkninger i forskellige kræftformer., På den anden side, mitokondriske membran potentiale HepG2-celler falder med silymarin, der forårsager forstyrrelse af membranens permeabilitet, så cytochrom C overførsler fra intermembrane plads til cytoplasma (11).
Mens apoptose induceret af p53 ved at aktivere pro-apoptotic gener, niveauer af p53 stige med silymarin behandling i en dosis hængigt måde, der fører til cytochrom C udgivelse, aktivering af mange pro-apoptotic gener såsom APAF-1 og caspase-9., Det er derfor påvist, at silymarin har den væksthæmmende virkning ved celleproliferationsundertrykkelse og apoptoseinduktion (11).
nyrebeskyttelse
effekten af silymarin er blevet testet i Allo .an-inducerede diabetes mellitus modeller hos rotter. Allo .an producerer reaktive o oxygenygenarter (H2O2, •O2 og •OH) (39), som skader nyrevæv (40-41). Silymarin blev administreret 20 dage efter 9 ugers behandling med Allo .an, og det var effektivt mod nyrevævsskader., Det har antioxiderende virkning via forhøjelse af genekspression af antioxidant enzymer og en række af de vigtigste mekanismer til beskyttelse mod frie radikaler skader, der indeholder super – oxid dismutase, glutathion peroxidase, og katalase. Derfor kan silymarin anvendes som et lægemiddel til diabetisk nefropatibehandling (42).
o .idativ stress (ROS) reducerer glomerulær filtrering. Behandling med silymarin eller E-vitamin forbedrede ændringen i serumkreatininkoncentrationer hos de gentamicinbehandlede hunde (43).,
i en anden undersøgelse kan cisplatin og ifosfamidinduceret nyretoksicitet antagoniseres af silymarin uden at reducere antitumoreffektiviteten af disse lægemidler (6, 44-45).
Jern (iii) nitrilotriacetate (Fe-NTA) induceret nefrotoksicitet og kræft i nyre ved at forårsage redox-aktive jern-lavet reaktive ilt arter og lipid peroxidation (LPO), der kan skade cellens membran og molekyler, som DNA. Dannelsen af 8-hydro .y guanosin fører til mutation i DNA (46).
Silymarin har understøttende virkning på Fe-Nta induceret LPO., Denne beskyttelse kan relateres til dets antio .idant-og frie radikaler-rensende handlinger. NFkB (nuclear factor kappa B) medfører aktivering af mange kræftfremkaldende proces, for eksempel cellulære inflammation, spredning af masseødelæggelsesvåben, hæmning af apoptose, via styrkelse af det udtryk for downstream-gener (nitric oxide synthase, cyclooxygenase 2 og proinflammatoriske cytokiner, for eksempel tumor nekrose faktor alfa (TNF-α) og interleukin-6). Således er undertrykkelse af NFkB kendt som en nyttig plan for at kontrollere de kræftfremkaldende virkninger., Nfkb-aktivering kan undertrykkes af silymarin på grund af noget stimulerende middel som phorbolester, lipopolysaccharid, okadainsyre og ceramid. Disse resultater foreslog silymarin som en strategi for behandling af renal carcinogenese på grund af faldende nogle tumorinducerende faktorer i dyremodeller (46).
i en human undersøgelse inhiberede administration af silymarin (210 mg / dag) i 8 uger hos peritonealdialysepatienter virkningerne af proinflammatoriske cytokiner, især TNF-(47).,
Hæmmende effekt af TNF-, på erythropoiese og undertrykkelse af knoglemarven via forebyggelse af producere erythroide colony forming units (E-CFU), en tidlig udvikling forløber af røde celler, der forårsager problemer i hematological status i avanceret nyresvigt patienter. I denne undersøgelse afslørede 40% af patienterne en signifikant respons, og hæmoglobinkoncentrationer blev forøget efter 8 ugers silymarin-administration. Som et resultat kan silymarin antages til behandling af inflammatorisk anæmi hos peritonealdialysepatienter (47).,
Neuronale effekt
Høj ilt udnyttelse, enorme mængder af flerumættede fedtsyrer, forhøjede niveauer af frit jern-ioner og lave antioxidanter forsvar alle sammen gøre hjernevæv sårbare over for reaktive ilt arter skader (48). Silymarin, når det administreres i en dosis på 200 mg/kg / dag, reducerede stærkt proteino .idationen i hippocampus og Corte.hos ældre rotter i sammenligning med de unge.
Silymarin kan bruges som et valg sammensatte mod Alzheimers sygdom, hvor proteinet oxidation er en vigtig tidlig lejlighed., Ifølge tidligere undersøgelser har silymarin antio .idantaktiviteter i centralnervesystemet, hvilket gør det muligt at komme ind i CNS via blod–hjerne-barrieren (BBB) (48-51).
Administration af 200 mg/kg silymarin også reduceret roterende adfærd forårsaget af 6-hydroxydopamine (6-OHDA) i hemi-parkinson rotter og substantia nigra pars compacta neuroner blev beskyttet mod sin giftighed, hvilket tyder på en dosis-afhængig af neuroprotection effekt silymarin mod 6-OHDA toksicitet via oxidativ stress tilbagegang, og ved hjælp af en østrogene vej (52).,
Silymarin har også kendt for at være i stand til at hæve nogle neurotransmittere koncentration i hjernen. En undersøgelse af modificeret tvungen svømmetest hos mus anvendte vandige og ethanoliske ekstrakter af silymarin. Resultaterne viste, at ethanolisk ekstrakt ikke havde nogen effekt på varigheden af musens immobilitet, mens det vandige ekstrakt signifikant formindskede det og konkluderede, at vandigt ekstrakt af silymarin har antidepressiv virkning i dyremodeller (53).,
Immunomodulation
Baseret på en splenocytes undersøgelse med flowcytometrisk metode, silymarin væsentligt reduceret antallet af CD3+ T-lymfocytter og CD4+ befolkning med 10 mg/kg dosis. I denne undersøgelse blev mus udsat for forskellige doser silymarin (0, 10, 50 eller 250 mg/kg, intraperitonealt, en gang dagligt i 5 dage). I den laveste dosisgruppe var der en stigning i proliferation af phytohemagglutinin-induceret T-lymfocyt. Doser på 10 og 50 mg/kg silymarin øgede blastogenesen af B-lymfocytter induceret af LPS (lipopolysaccharid) og reducerede ekspressionen af IL-2 og IL-4., Det øgede imidlertid ekspressionen af TNF-α, iNOS, IL-1 and og IL-6 mRNA dosisafhængigt. Som et resultat undertrykker ‘in vivo’ eksponering for lave doser silymarin funktionen af T-lymfocyt og stimulerer de inflammatoriske veje ved højere doser (4).
I yderligere undersøgelser, silymarin betydeligt nedsat IL-2 og interferon gamma (IFN-γ) produktion og blokeret nukleare translokation af transskription faktor kB (NF-kB), som aktiverer IL-2 transskription., Det kan konkluderes, at silymarin undertrykker aktivering og proliferation af T-celler, især ved at påvirke veje til NF-kB-aktivering eller translokation (54).
beskyttende virkning på bugspytkirtlen
Silymarin kan øge seruminsulin, reducere serumglukose og stigning af antio .idanten .ymer og glutathion. samt genvinde endokrine funktion og pancreas morfologi i diabetiske modeller (42).
derudover har silybin kemobeskyttende virkning og kan forbedre bugspytkirtelfunktionen efter eksponering for giftige stoffer, der fører til skader (1, 41, 55-56).,
Allo .an er et stof, som fremkalder diabetes mellitus ved nekrose af beta-bugspytkirtelceller og produktion af frie radikaler. Samtidig behandling med Allo .an og silymarin hos allo .an – induceret diabetes mellitus rotter forhindrede høje plasmaglukoseniveauer og skader i bugspytkirtelceller inden for 3 dage efter den første dosis silymarin administration og 5 dage senere blev de nævnte ændringer fuldstændigt forhindret. Som følge af disse data kan silymarin betragtes som et potentielt lægemiddel til diabetesbehandling (1).,
forebyggelse af virkning mod hæmolyse
reaktive o .ygenarter kan beskadige cellemembranstrukturen og ødelægge proteinfunktioner, især en .ymer. Membran af erythrocytter er følsomme over for lipidpero .idation hos patienter med glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel, seglcelleanæmi og β-thalasemia sygdom (57).,
Ifølge en undersøgelse om model af kæde oxidation af lipider og proteiner induceret røde blodlegemer hæmolyse ved 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), et vandopløseligt radikale generator, silymarin øget forsinkelse på hæmolyse og stabiliseret cellemembranen ved at reducere hastigheden og den samlede indhold af glutathion tab i erythrocytter. Det reducerede også koncentrationen af pero .ylradikaler afledt af AAPH som en kædebrydende antio .idant og radikal scavenger (57, 58).,
Antiosteoporotic og selektiv østrogen receptor modulator
I en undersøgelse silymarin indtag kan øge parathormone koncentration i ovariectomized -induceret tab af knoglemasse, der havde blyholdig at trabecula tykkelse af femur og havde en positiv effekt på knogledannelse. Østrogene virkninger af silymarin fører til forøgelse af livmodervægten og endometrisk højde ud over hypertrofi af luminalepitel. Silymarin havde imidlertid ingen østrogene virkninger på hypothalamo/hypofyse-aksen (ingen virkninger på serum-LH-og FSH-niveauer)., Ukontrolleret dosis af silymarin kan øge risikoen for endometriehyperplasi (59).
Beskyttende virkning mod miljømæssig toksin
I en undersøgelse med raske frivillige, den cytotoksiske virkning af Benzo(a) pyren på perifert blod mononukleære celler blev forhindret af silymarin gennem stabilisere cellemembraner, øge GSH/GSSG forhold, restaurering af glutathion metaboliske enzymer, afskaffelse agenter fra lipid peroxidation og protein oxidation og funktionelle stimulation af antioxidant enzymer såsom katalase og superoxid dismutase (60).,
doseringsformer
de tilgængelige former for mælketistel er kapsler, tablet, tinktur og intravenøs opløsning. Voksen dosering med hensyn til hepatoprotektion er 420 mg / dag ekstrakt (standardiseret til 70-80% silymarin) tre gange om dagen i 6-8 uger. Vedligeholdelsesdosis er 280 mg / dag. Intravenøse opløsning anvendes til cyclopeptid champignon gift i dosis på 33 mg/kg/dag for ca 81.67 hr (5).,
Toksikologi og bivirkninger
silymarin-acceptabilitet er god, og der er kun rapporteret en mild gastrointestinal forstyrrelse og milde allergiske reaktioner, urticaria, kvalme, hovedpine, ledsmerter, kløe og milde afføringssymptomer. I dyreforsøg er det rapporteret, at silymarin er ugiftigt og symptomfrit med de maksimale orale doser på 2500 og 5000 mg / kg. Det er også blevet illustreret, at silymarin ikke er teratogen og ikke havde post mortem toksicitet (2, 5, 33).,
da der ikke var signifikant toksicitet af silymarin rapporteret i humane undersøgelser, kan dette stof anvendes sammen med anti-tuberkulosemedicin som et supplement tilsat kosten (13). Selvom silymarin er sikkert, er der lidt kendt om dets virkningsmekanisme og lægemiddel / fødevareinteraktioner (3).