Diskussion
En række af cytotoksiske lægemidler er blevet rapporteret at være knyttet til hånd-fod syndrom, men det er oftest forbundet med 5-fluorouracil, PLD, docetaxel, capecitabin, vinorelbin, gemcitabin og sorafenib . PLD er en form for do .orubicin indkapslet i pegylerede liposomer. Dette ændrer dens biodistribution og forlænger lægemidlets halveringstid, hvilket resulterer i fald i toksiske virkninger, især kardiotoksicitet ., PLD er godkendt til behandling af patienter med fremskreden ovariecancer, metastatisk brystkræft og bløddelssarkomer.
hastigheden af hånd-fodsyndrom forbundet med PLD øges sammenlignet med patienter, der får konventionelt do .orubicin. Forekomsten af PLD-associerede hånd og fod syndrom rapporteret af flere forfattere er ca 50% for patienter, der med nogen grad af PPE, og ca 20% for patienter med grad 3 og 4 PPE , for en PLD dosis på 50 mg/m2 hver 4 uger., De tilgængelige beviser indikerer imidlertid, at en dosis på 40 mg/m2 hver 4 .uge i øjeblikket betragtes som lige så effektiv og mindre giftig og derfor er den foretrukne dosis.
PPE præsenterer som et smertefuldt erythematøst udslæt, der ofte er forbundet med ødem, placeret på håndflader, fingre og såler, der forekommer 2-12 dage efter administration af kemoterapi. Det går forud for dysestesi. Udslæt kan blive bullous og ulcerativ, forbundet med svær smerte og interferens med daglige aktiviteter (tabel (table11).,
histologiske træk ved PPE er ikke-specifikke og baseret på et lille antal patienter. De omfatter vacuolar degeneration af basal celle lag, mild spongiosis, keratinocytter nekrose, papillær dermal ødem, lymphohistiocytic infiltrerer og delvis adskillelse af epidermis fra dermis.
perivaskulære infiltrater sammensat af lymfocytter og eosinofiler ses ofte i dermis. Der kan også være tegn på eccrine squamous syringometaplasia eller neutrofile eccrine hidradenitis., Huden biopsier fra 2 patienter med PLD-forbundet PPE viste vacuolar degeneration af den basale lag af overhuden, sammen med mild perivaskulær lymfatisk infiltration af dermis, hyperkeratose og apoptotic keratinocytter. Kliniske, elektrofysiologiske og biopsi data tyder på, at små-fiber neuropati kan være årsag til smerte og dysestesi .
den patofysiologiske mekanisme for PPE er et område med aktiv undersøgelse., Faktorer involveret kunne være hurtig celledeling i Palmer og såler, gravitationskræfter, vaskulær anatomi, der er ejendommelig for disse områder og temperaturgradienter i de distale ekstremiteter, samt øget lægemiddelkoncentration i de eccrine kirtler i Palmer og såler.
forskning har afdækket den sandsynlige mekanisme for PPE hos patienter behandlet med PLD. PLD er kendt for fortrinsvis lokaliseret i både tumor og hud, med prækliniske test ved hjælp af murine modeller finde højere PLD niveauer i poter end i huden ., I en anden undersøgelse blev PLD-fluorescens kvantitativt evalueret hos mennesker ved hjælp af et dermatologisk laserscanningsmikroskop. Tre timer efter indgivelse af PLD blev fluorescens observeret i den øverste del af huden på fle .or underarmen, håndfladen, sålen, aksillen og panden hos en mandlig patient . Et fluorescenssignal blev også påvist dybt i svedkirtlerne og åbningerne i palmerne, hvilket antyder, at lægemidlet transporteres af sved til hudens overflade, måske lettet af den hydrofile belægning af liposomet., En gang på overfladen af huden blev lægemidlet observeret at blive båret i sved og trænge ind i stratum corneum, som kan tjene som et reservoir, hvilket tillader penetration af lægemidlet ind i de dybere lag af huden. Når penetration opstår, dannes frie radikaler og reagerer med epidermale celler, hvilket fører til PPE. Palmar-og plantarområderne er kendetegnet ved et stort antal eccrine svedkirtler, der kontinuerligt udskiller væske og dermed er mest udsatte for PPE.,
forekomst af PPE har vist sig at være relateret til dosis og langvarig lægemiddeleksponering under kontinuerlig intravenøs infusion, daglig indtagelse samt liposomal indkapsling af PLD, hvilket forlænger lægemiddelhalveringstiden. Brugen af kølemekanismer, større antal PLD-cyklusser og forekomst af mucositis, neutropeni og perifer neuropati er mulige forudsigere af PPE .
selvom alvorlige grad 4-symptomer ikke er almindelige, og PPE ikke er beskrevet som en livstruende tilstand, kan det deaktivere og forringe patientens livskvalitet. Hackbarth et al., analyseret virkningen af dermatologiske toksiciteter på patienternes livskvalitet. Deres resultater viste, at mere end to tredjedele af patienterne udviklede en dermatologisk reaktion (62, 9%) og følte sig markant begrænset i forfølgelsen af deres daglige aktiviteter. 90% af patienterne med klasse 3 PPE følte sig stærkt begrænset af dette, og cirka 70% følte sig endda begrænset til at udføre deres arbejde eller andre daglige aktiviteter.,
disse data antyder, at PPE som en bivirkning af kemoterapi udgør en vigtig faktor, der begrænser patienternes livskvalitet, som det også er vist i det foreliggende tilfælde.
den mest effektive håndtering af PPE er behandlingsafbrydelse, hvilket forlænger intervallet mellem lægemiddeladministrationer eller dosisreduktion af PLD. Dette fører normalt til en hurtig nedsættelse af symptomer, som normalt opløses inden for 1-2 uger.
produktinformationen for PLD anbefaler dosisændring i overensstemmelse med den kliniske præsentation og kvalitet af PPE, som er vist i tabel table11.,
forskellige foranstaltninger er blevet foreslået for at forhindre PPE-symptomer, såsom undgåelse af friktion, overdreven tryk på huden og ekstreme temperaturer og anvendelse af cremer . En række cremer og blødgøringsmidler er blevet vist ikke kun for at lette symptomerne på klasse 1 PPE, men endda for at forhindre symptomudvikling, hvis de bruges tidligt nok. Effekten af disse foranstaltninger er imidlertid ikke rapporteret i kontrollerede forsøg, og der lægges vægt på håndtering af symptomer, når de manifesterer sig og skrider frem.,
midler som dimethylsulfo .id, orale og topiske steroider synes at være effektive til PPE-symptomer i forskellige kvaliteter, men ingen af dem er blevet evalueret ved randomiserede kliniske forsøg .
Der er adskillige tilfælde af vellykket anvendelse af oral pyrido .in (vitamin B6) i doser op til 800 mg dagligt til håndtering af PPE forårsaget af en lang række midler. I en sagsrapport blev pyrido .in 100 mg tre gange dagligt anvendt med succes til behandling af PLD-associeret PPE ., I modsætning til disse caserapporter fandt en stor prospektiv, randomiseret dobbeltblind undersøgelse, der evaluerede effektiviteten af pyrido .in til forebyggelse af capecitabin-associeret PPE, ingen fordel . Pyrido .increme er blevet brugt alene eller i kombination med pyrido .intabletter til håndtering af PPE, men data er begrænsede . Prækliniske data om dyr understøtter effekten af pyrido .in på PLD-associeret PPE . Anvendelsen af pyrido .in til PLD-associeret PPE understøttes ikke godt, og det kan ikke anbefales uden for forskningsmiljøet.,
Regional afkøling via ispakker til håndled og ankler under behandling med PLD er blevet foreslået at være effektiv . Teorien bag dette er, at afkøling resulterer i vasokonstriktion og derfor mindre medikamentcirkulation til de distale ekstremiteter, hvilket kan føre til mindre medikamentekstravasation i det omgivende væv med reduceret kutan toksicitet som et resultat. De lavere temperaturer kan også spille en rolle i at stabilisere liposomal konfiguration af doxorubicin, hvilket fører til en lavere koncentration af uncapsulated doxorubicin.
Mangili et al., rapporter resultaterne af en prospektiv, observations-og ikke-randomiseret undersøgelse af patienter behandlet med PLD for gynækologiske kræftformer. Patienterne fik påføring af ispakker på ekstremiteterne og istapper under PLD-infusion. De observerede en statistisk signifikant reduktion i PPE-forekomst og sværhedsgrad. Deres data antyder, at et forlænget administrationsinterval og forbindelsen med andre midler ikke reducerer hudtoksicitet, mens patienter, der fik PLD i en lavere dosis, oplevede hånd-fodsyndrom sjældnere. Brugen af regional køling reducerer symptomerne yderligere.,
Selv om dens effektivitet skal dokumenteres fremadrettet i et kontrolleret og randomiseret forsøg, forfatterne peger på, at indførelsen af regional afkøling strategi, sammen med korrekte information til patienterne om adfærdsmæssige regler, kunne spille en afgørende rolle i at reducere forekomsten af personlige værnemidler.selvom regional afkøling ser lovende ud til forebyggelse af PPE, er data ikke tilstrækkelige til at understøtte den rutinemæssige anvendelse i klinisk praksis., I henhold til de konsensusbaserede henstillinger fra et internationalt ekspertpanel, der blev offentliggjort i 2008, er dosisintensitetsændring i øjeblikket den mest effektive og bedst dokumenterede tilgang til forebyggelse af hånd-fodsyndrom . Ved en PLD-dosisintensitet, der ikke overstiger 10 mg/m2/uge (typisk administreret som 40 mg/m2 hver 4.Uge), er hånd-fodsyndrom normalt mildt og let administreret, og Grad 4 PPE bør ikke forekomme., Mens store fase III, randomiseret, klinisk kontrolleret forsøg har ikke evalueret effektiviteten af dosis intensitet ændring i behandlingen af PPE, de tilgængelige data og kliniske erfaringer tyder på, at denne intervention mest konsekvent påvirker den naturlige historie og sværhedsgraden af PLD-induceret hånd-fod syndrom. Derfor er patientuddannelse vedrørende de tidlige tegn og symptomer på PPE og vigtigheden af forebyggelse og tidlig indgriben ved hjælp af understøttende behandlingsmetoder vigtige komponenter i forebyggelse og håndtering af PPE., Andre strategier bør undgås uden for forskningsindstillingen, da deres effektivitet ikke er påvist i fase III-undersøgelser. Yderligere forskning bør fokuseres på at gennemføre fase III-forskning om forebyggelse og behandling af PPE. For eksempel har pyrido .in, regional køling og systemiske kortikosteroider kun begrænsede data til støtte for deres anvendelse og kan ikke anbefales uden støtte fra fase III-data.