Glycopeptiderne

Glycopeptide antibiotika hæmmer peptidoglycan syntese i cellevæggene af gpo ‘ er. Tidligere var teicoplanin (primært brugt uden for USA) og vancomycin de eneste glycopeptidantibiotika. Nu er lipoglycopeptider (dalbavancin, oritavancin og telavancin) blevet tilsat til det antimikrobielle armamentarium. Det meste af vores viden om glycopeptidresistens kommer fra kliniske og laboratorieundersøgelser med vancomycin., Øget brug af vancomycin (som oral behandling af Clostridium difficile colitis, som behandling for MRSA og penicillin-resistente S. pneumoniae-infektioner, samt stigning i glycopeptide anvendelse i husdyrhold) har været forbundet med stigende modstand blandt gpo ‘ er.101

Vancomycin binder sig til d-Ala-d-Ala C-terminus af peptidoglycan prækursorer, og dermed blokere for deres tilføjelse til den voksende peptidoglycan kæde og forhindre den efterfølgende transglycosylation og transpeptidation trin af cellevæggen biosynthesis., Fordi vancomycin skal trænge ind i peptidoglycan til at nå sit mål, og mange d-Ala-d-Ala rester er til stede i cellevæggen, vancomycin er en relativt ineffektiv stof på at opnå høje koncentrationer omkring dens virkelige mål, fordi stoffet molekyler også blive bundet af falske mål i peptidoglycan.102 dette fænomen bidrager til langsom bakteriedræbende aktivitet. Mekanismer for vancomycinresistens identificeret til dato er målmodifikation, fjernelse af modtageligt mål og nedsat permeabilitet sekundært til cellevægsændringer.,27,103

i enterokokker koder van-generne resistensfænotypen. Flere van gener (vanA, B, C, D, E, F, G, L, M, N) er blevet beskrevet og er kendetegnet ved høj MIC værdier af vancomycin og teicoplanin, overførbarhed, genetiske placering i den bakterielle host (kromosom versus transposon eller plasmid), inducible eller konstituerende udtryk, og de ændrede mål produceret.27.104 de mest klinisk relevante Vana-gener forbliver vanA og vanB, som giver inducerbar resistens på højt niveau (MIC 64 64gg / mL) i E. faecium og E. faecalis., De vanA-holdige organismer er langt de mest almindelige i både Europa og USA. VanA-og vanB-operonerne kan være placeret på transposoner, som kan overføres af plasmider eller store, mobile kromosomale elementer.27 overførbarheden af vanA-og vanB-gener er grundlaget for infektionsbekæmpelsesforanstaltninger til overvågning og forebyggelse af spredning af vancomycinresistente enterokokker (VREs). VanA og vanB gener, der koder ligase enzymer, der kan ændre acyl-d-Ala-d-Ala C-terminus af lipid II peptidoglycan forstadier til acyl-d-Ala-d-Lac (laktat)., Denne ændrede ligation resulterer i ændring af bindingsstedet for vancomycin og dermed ~1000 gange lavere affinitet for dets mål.105 en .ymerne reguleres i en operon af et 2-komponentfølerkinase-og responsregulatorpar (VanR-VanS), der reagerer på miljømæssige stimuli og mutationer og er ansvarlig for inducerbare og konstitutive resistensfænotyper.106

modstand på lavt niveau (MIC, 2-32 µg / mL), fundet i Enterococcus gallinarum, E. casseliflavus og E. flavescens, kodes af vanc-generne (henholdsvis vanc1, vanc2, vanc3)., Udskiftning af acyl-D-Ala-D-Ala med acyl-D-Ala-D-Ser resulterer i en cirka seks gange lavere affinitet af vancomycin for dets peptidoglycan precursor-mål.107 i modsætning til vanA/B kodes vanc-gener kromosomalt og kan ikke overføres. Derfor betragtes vanC-holdige arter ikke som “sande” vre ‘ er til infektionsbekæmpelsesformål.

vancomycin-resistens kan forekomme i S. aureus, inklusive Vancomycin-resistent S. aureus (VRSA; MIC 16 16gg/mL) og vancomycin-mellemliggende S. aureus (VISA; MIC, 4-8 µg / mL). Først isoleret i 2002 er VRSA blevet bekræftet 13 gange i USA.,108 alle testede VRSA-stammer bærer vanA ligase-genet, der sandsynligvis stammer fra en coinfecting eller koloniserende vre. Risikofaktorer for patienter med VRSA-infektioner inkluderer ældre alder, kompromitteret blodgennemstrømning til nedre lemmer, kroniske mavesår, en historie med vancomycinbehandling og samtidig eller tidligere isolering af MRSA eller VRE eller begge dele.109,110 til dato er VRSA ikke fundet hos børn.111 VRSA-stammer har høje MIC-værdier og kan let påvises ved rutinemæssig antimikrobiel følsomhedstest; VISA-stammer har lavere mikrofoner, er heterogene og er vanskeligere at opdage.,

resistensmekanismen for VISUMSTAMMER ser ud til at være en fortykket cellevæg; VISUMISOLATER bærer ikke van-gener.104 VISA-isolater har typisk flere metaboliske mutationer, 102, 112, men den eneste strenge korrelation med VISUMFÆNOTYPEN er en fortykket cellevæg, som vist ved elektronmikroskopi.113 denne fortykkede cellevæg, der virker til at sekvestrere eller” tilstoppe ” vancomycin i peptidoglycan, postuleres for at reducere følsomheden.102.114 nogle populationer af S., aureus indeholder datterceller, der viser øgede Vancomycin-mikrofoner på 1 til 4 µg / mL; denne type kaldes heteroresistant (eller heterogen) visum (hVISA). Selvom det stadig er “modtageligt”, kan hVISA-underpopulationer sprede sig og blive den dominerende klon under det selektive tryk ved brug af vancomycin.114 Trinvis mutationer i visse loci (dvs, den 2-komponent-systemer GraR-GraS og VraR-VraS) kan føre til en hVISA fænotype og derefter til en sand VISA fænotype.,112 Sammenlignet med patienter med MRSA-infektioner i blodbanen, patienter med hVISA infektioner er blevet rapporteret til at have flere dage af bakteriæmi, højere priser for endocarditis og osteomyelitis, og højere priser af vancomycin behandling svigt, men ingen forskel i dødelighed.115 hvisa-fænotypens prævalens og kliniske virkning er stadig stort set ukendt, fordi det kan være vanskeligt at påvise hVISA og ikke rutinemæssigt udføres af kliniske laboratorier.112

Visse gpo ‘ er er uløseligt resistente over for vancomycin, herunder Erysipelothrix, leuconostocvarianter type, Pediococcus, og Lactobacillus.,116 selvom disse organismers peptidoglycan precursorer ender i d-Ala-d-Lac, synes deres genomer ikke at indeholde gener homologe med enterokok van gener.117 leuconostocvarianter type d-Ala-d-Lac ligaser synes at have udviklet sig uafhængigt af enterococcal van ligaser, måske på grund af den overflod af laktat i miljøet for disse organismer.117 mekanismen for vancomycinresistens i erysipelothri.er ukendt.,

ligesom glycopeptiderne har lipoglycopeptiderne (dalbavancin, oritavancin og telavancin) en heptapeptidkerne, men disse lægemidler har lipofile sidekæder, der giver yderligere antimikrobiel aktivitet sammenlignet med vancomycin. Ud over at hæmme peptidoglycan syntese, telavancin og oritavancin forstyrre membran integritet og øge permeabiliteten; oritavancin også hæmmer RNA-syntesen.118 vanA-genet giver resistens over for dalbavancin og telavancin, men ikke over for oritavancin. Alle lipoglycopeptider opretholder aktivitet mod vanB-holdige VRE., Derudover har alle lipoglycopeptider aktivitet mod VISA, men kun oritavancin er aktiv mod VRSA.118