abstrakt

medfødt ufølsomhed over for smerter (CIP) er en sjælden autosomal recessiv genetisk sygdom forårsaget af mutationer i SCN9A-genet. Vi rapporterer en patient med de kliniske træk, der er i overensstemmelse med CIP, hvor vi opdagede en ny homo .ygot g2755t-mutation i e .on 15 af dette gen. Rutinemæssige elektrofysiologiske undersøgelser er typisk normale hos patienter med CIP., Hos vores patient var disse undersøgelser unormale og kunne repræsentere konsekvenserne af sekundære komplikationer af cervikal og lumbosacral rygsygdom og tilhørende alvorlige Charcots LED.

1. Introduktion

Autosomal recessiv medfødt ufølsomhed over for smerter (CIP) er en sjælden tilstand, der påvirker meget få individer, men med en verdensomspændende distribution. CIP er klinisk kendetegnet ved evnen til at føle en given stimulus, men også manglende evne til at opfatte smerter., Dette er i modsætning til medfødt “ligegyldighed” over for smerter, hvilket indebærer en mangel på bekymring for en smertefuld stimulus, der modtages gennem normale sensoriske veje og kan være forbundet med sygdomme i centralnervesystemet, såsom Ski .ofreni eller gennemgribende udviklingsforstyrrelse .CIP er genetisk og klinisk heterogen forårsaget af mutationer i flere forskellige gener. For eksempel resulterer mutationer i det neurotrofiske tyrosinkinaseceptor type 1 gen (NTRK1) og nervevækstfaktor-β (NGFB) i CIP med en anhidrosisfænotype ., I modsætning hertil er Homo .ygot tab af funktionsmutationer i natriumkanalspændingsgateret type i., alfa-underenhed (SCN9A) – gen rapporteret at resultere i CIP med en anosmia-fænotype. Selvom denne tilstand er sjælden, er genotype-fænotypeundersøgelser af sådanne patienter vigtige.

Vi rapporterer resultaterne af vores Analyse af en patient, som vi stødte på i vores neurologiklinik med en historie med ufølsomhed over for smerte.

2. Case Report

denne 58-årige kvinde præsenterede en lang historie med ufølsomhed over for smerter siden barndommen og øget følelsesløshed i benene i flere år., Som barn huskede hun at udvikle nedskæringer på fødderne, som hun ikke kunne føle. Hun kunne skelne mellem varm og kold temperatur, selvom der ikke var nogen ubehagelig fornemmelse forbundet med ekstremer af nogen af dem. Siden en alder af 15 år begyndte hun at udvikle hyppige brud involverer flere knogler, som også var smertefri. Derudover har hun to børn og led ingen smerter under fødslen. Hun havde også anosmia. I løbet af de ti år før evalueringen, hun var begyndt at udvikle sensorisk tab i benene., Hun var tidligere blevet diagnosticeret med cervikal og lændehvirvelsygdom og havde gennemgået kirurgisk behandling af begge disse regioner i hendes rygsøjle. Hun er af kaukasisk engelsk afstamning og produktet af en nonconsanguineous ægteskab. Hun har en sund bror og to sunde børn. Der er ingen tegn på, at hverken hendes forældre eller nogen anden slægtning var påvirket af symptomer, der tyder på CIP, hvilket tyder på en autosomal recessiv form for arv. Resten af den generelle medicinske historie var signifikant for fravær af diabetes, kræft, eller reumatologisk sygdom., Neurologisk undersøgelse afslørede normal mental status og kranial nerveundersøgelse bortset fra anosmi. Hun var diffust arefle .isk med fle .or plantar respons. Hun havde flere leddeformiteter, der involverede både ankler, albuer og knæ (Charcots led), hvilket begrænsede testen af magt. Da hun kunne yde en god indsats, havde hun god styrke. Hun havde nedsat fornemmelse at pin prik, proprioception, og vibrationer distalt i hendes fødder. Hun kunne ikke udføre en tandem gåtur og havde en positiv Rombergs test.,

En electromyogram (EMG) blev udført; den motoriske nerve ledningsforstyrrelser parametre var normale i den rigtige tibial nerve, men viste en markant reduceret svar amplitude i den rigtige peroneal nerve optagelse extensor fingrenes brevis muskel (dette blev stærkt forkrøblede). Ingen fremkaldt respons kunne fremkaldes med stimulering af peronealnerven ved det fibulære hoved. Ingen fremkaldte sensoriske nerve handlingspotentialer blev opnået i højre ulnar, sural, og overfladiske peroneale nerver., Nålelektromyogram viste ingen unormal spontan aktivitet i nogen muskel, der blev udtaget, og tilstedeværelsen af polyfasiske enheder med høj amplitude i de distale muskler i højre arm og ben forbundet med et mildt reduceret interferensmønster med maksimal indsats. Samlet set blev undersøgelsen fortolket som viser kroniske neurogene ændringer med en overlejret indfangning neuropati af højre ulnarnerven. De andre abnormiteter, der blev bemærket i nerveledningerne, blev fortolket som delvis sekundære til Charcots led og tekniske faktorer såsom øget subkutant væv.

3., Genetisk analyse

efter IRB-godkendte politikker og procedurer blev der opnået en blodprøve, og DNA blev ekstraheret. Hele e .ome sekventering blev udført af kommerciel sekventering selskab. Exome fange blev udført af HiSeq2000 ved hjælp af en parret-end (2 x 100) protokollen, Illumina rå data behandling, og Agilent SureSelect exome kit til exome berigelse. Sekvenserne blev justeret til human genom reference (UCSC version hg 19). Nukleotidniveauvariationsanalyse af e .ome-sekvensdataene blev udført under anvendelse af DNA ne .us-platformen (https://dnanexus.com/)., Varianterne opnået med denne platform blev yderligere kommenteret ved hjælp af Ensembl variant effect predictor tool (Ensembl release 75, februar 2014) (http://useast.ensembl.org/info/docs/tools/vep/index.html) . Da CIP er en sjælden lidelse, blev den mindre allelfrekvens tildelt til mindre end 1%. Disse resultater blev yderligere filtreret for Homo .ygote, ikke-synonyme varianter med skadelig, mulig skadelig og ukendt virkning ved anvendelse af sigt-og Polyphenanalyse. Dette indsnævrede listen over varianter til 584.

de enkelte nukleotidpolymorfier (SNP ‘ er), der involverede gener, der vides at forårsage ufølsomhed over for smerter, blev derefter analyseret., En potentielt signifikant variant blev identificeret på kromosom 2 ved position 167133579, en homo .ygot a / a-variant (Figur 1(a)). Dette homozygot c. G2755T mutation i exon 15 af SCN9A genet resulterer i en stop-mutation, der forårsager for tidlig trunkering af protein s. E919X. Denne SNP blev bekræftet ved forstærkning og Sanger s sekventering (Figur 1(b)).,


(en)

(b)


(en)
(b)

Figur 1

Billede, som viser den homozygote variant på kromosom 2. (a) billede, der identificerer den homo .ygote a/a-mutation på kromosom 2 i position 167133579 ved hjælp af DNA ne .us-platformen. (B) billede, der viser den homo .ygote C. G2755T-mutation i e .on 15 af SCN9A-genet efter amplifikation og Sanger ‘ s sekventering.

4., Diskussion

SCN9A-genet udtrykkes i alle sensoriske neuroner og er et nøglemolekyle i behandlingen af perifer smerte. Dette gen koder for en spændingsgateret natriumkanal (Nav 1.7), som spiller en betydelig rolle i nociceptiv signalering, og både gevinst og tab af funktionsmutationer er rapporteret. Interessant, afhængigt af den specifikke mutation, der er en markant mangfoldighed af resulterende fænotype. For eksempel forårsager gevinst på funktionsmutationer arvet erythromelalgi og Paro .ysmal ekstrem smerteforstyrrelse, der følger et autosomalt dominerende arvemønster ., For nylig har der været rapporter om mutationer, der forårsager anfald eller en lille fiberneuropati .

undersøgelser hos personer med CIP fra syv forskellige populationer identificerede homo .ygote mutationer i SCN9A-genet . Tab af funktionsmutationer i SCN9A-genet forårsager afkortning af det kodede natriumkanal Nav 1.7-protein, hvilket resulterer i channelopathy-associeret autosomal recessiv medfødt ufølsomhed over for smerter. Syvogtyve forskellige SCN9A-genmutationer er hidtil rapporteret hos CIP-patienter (tabel 1)., I betragtning af de forudsagte konsekvenser af den nye ændring i SCN9A-genet hos vores patient er det sandsynligvis en sygdomsproducerende mutation og bringer det samlede antal mutationer til otteogtyve.,

Selv om den primære konsekvens af homozygot SCN9A mutation er fravær af smerte sensation, der er tilknyttede betingelser, herunder anosmi, selvskade, hvilket resulterer i mundtlig og ciffer læsioner, flere skader på grund af gentagne traumer, brænde-relaterede skader, ortopædiske komplikationer, der omfatter knogle deformiteter fra ubehandlet frakturer, osteomyelitis, og neuropatisk leddene senere i livet ., Selvom Charcots led ofte rapporteres hos patienter med CIP, er knoglet involvering af rygsøjlen, som det ses hos vores patient, sjældent; anosmi og Charcots led, der er bemærket hos vores patient, er comorbiditeter, der tidligere blev rapporteret i forbindelse med CIP .

rutinemæssige EMG-undersøgelser af patienter med CIP er typisk normale. I vores patient, er det sandsynligt, at de abnormiteter fundet på både nerve ledningsforstyrrelser studier og nål undersøgelse er sekundære i forhold til livmoderhalskræft og lumbosacral ryggen sygdom, fælles deformiteter, og muskelsvind, der er forbundet med Charcot ‘ s samlinger., Imidlertid er en sensorisk motorisk perifer neuropati ikke udelukket ved denne undersøgelse. Det er muligt, at patienten har en tilknyttet stor fiberneuropati, som kan være relateret til g2755t-mutationen eller alternativt til en anden ikke-relateret etiologi. En mulig sammenhæng mellem mutationer i SCN9A og en stor fiberneuropati kunne understøttes af genotype/fænotypeanalyse hos yderligere patienter med CIP.

undersøgelsen af vores patient udvider spektret af mutationer, der er rapporteret at forårsage denne lidelse., Derudover demonstrerer vores Analyse kraften i næste generations sekventering, der kan muliggøre genetisk bekræftelse af en mistænkt diagnose af en sjælden lidelse.

interessekonflikt

forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt vedrørende offentliggørelsen af dette papir.