forholdet mellem HLA-B27 og mange sygdomme er endnu ikke blevet fuldt belyst. Selvom det er forbundet med en bred vifte af patologi, især seronegativ spondyloarthropathy, synes det ikke at være den eneste mægler i udviklingen af sygdommen. For eksempel, mens 90% af mennesker med ankyloserende spondylitis (AS) er HLA-B27 positive, kun en lille brøkdel af mennesker med HLA-B27 nogensinde udvikle som. Mennesker, der er HLA-B27 positive er mere tilbøjelige til at opleve tidlig debut som end HLA-B27 negative individer., Der opdages yderligere gener, der også disponerer for AS og tilknyttede sygdomme. Derudover er der potentielle miljøfaktorer (triggere), der også kan spille en rolle i modtagelige individer.
patologisk mekanismedit
På grund af sin stærke tilknytning til spondyloarthropathies er HLA-B27 den mest studerede HLA-B-allel. Det er ikke helt klart, hvordan HLA – B27 påvirker sygdom, men der er nogle fremherskende teorier om mekanismen. Teorierne kan opdeles mellem antigen-afhængige og antigen-uafhængige kategorier.,
Antistof-afhængige teorier
Disse teorier overveje en specifik kombination af antigen peptid-sekvens og bindende groove (B lomme) af HLA-B27 (som har forskellige egenskaber fra de andre HLA-B alleler). Den arthritogenic peptid hypotese foreslår, at HLA-B27 har en unik evne til at binde antigener fra en mikroorganisme, der udløser en CD8 T-celle respons, som så krydsreagerer med en HLA-B27/self-peptid par. Endvidere har det vist sig, at HLA-B27 kan binde peptider ved celleoverfladen., Den molekylære efterligningshypotese er ens, men det antyder, at krydsreaktivitet mellem nogle bakterielle antigener og selvpeptid kan bryde tolerance og føre til autoimmunitet.
Antigen-uafhængige teorier
disse teorier henviser til de usædvanlige biokemiske egenskaber, som HLA-B27 har. Den misfolding hypotese foreslår, at langsom folde i løbet af HLA-B27 er tertiære struktur folde og forening med β2 mikroglobulin får protein til at være fejlfoldede, derfor indlede udfoldet protein svar (UPR) – en pro-inflammatorisk endoplasmatisk reticulum (ER) reaktion på stress., Men selv om denne mekanisme er blevet påvist både in vitro og hos dyr, er der ringe tegn på dets forekomst i human spondyloarthritis. Også, HLA-B27 heavy chain homodimer dannelseshypotesen antyder, at B27 tunge kæder har en tendens til at dimerisere og akkumulere i ER, igen, initiere UPR. Alternativt, celleoverfladen B27 tunge kæder og dimerer kan binde sig til lovgivningsmæssige immun-receptorer, såsom medlemmer af killer cell immunoglobulin-lignende receptor familie, der fremmer overlevelse og differentiering af pro-inflammatoriske leukocytter i sygdom.,
En mere misfolding teori, der blev offentliggjort i 2004, foreslår, at β2 mikroglobulin-gratis tunge kæder af HLA-B27 gennemgå en letkøbt konformationelle ændre, hvor den C-terminale ende af domæne 2 (bestående af en lang helix) bliver genstand for en helix-coil overgang med inddragelse af restprodukter 169-181 af den tunge kæde, som følge af den konformationelle frihed nyligt oplevet af domæne 3 af den tunge kæde, når der ikke længere er bundet let kæde (dvs, β2 mikroglobulin) og på grund af den deraf følgende rotation omkring rygraden dihedral vinkler af rester 167/168., Den foreslåede konformationelle overgangen er tænkt til at give den nyligt genererede sammenrullet region (indeholdende rester ‘RRYLENGKETLQR’, som også er blevet fundet til at være naturligt bundet til HLA-B27, som en 9-mer peptid) til at binde sig til enten peptid-bindende kløft af samme polypeptid kæde (i en handling af selv-display) eller til den kløft af en anden polypeptid kæde (i en handling af cross-displayet). Cross-display foreslås at føre til dannelse af store, opløselige, højmolekylære (HM.), nedbrydningsresistente, længe overlevende aggregater af HLA-B27 tunge kæde., Sammen med eventuelle homodimerer dannet enten ved tværvisning eller ved en disulfidbundet homodimerisationsmekanisme foreslås det, at sådanne HM.-aggregater overlever på celleoverfladen uden at gennemgå hurtig nedbrydning og stimulerer en immunrespons., Tre tidligere bemærket funktioner af HLA-B27, som adskiller det fra andre tunge kæder, ligger til grund for den hypotese : (1) HLA-B27 har vist sig at være bundet til peptider, der er længere end 9-mers, hvilket tyder på, at den kløft kan rumme et længere polypeptid kæde; (2) HLA-B27 har fundet sig selv indeholder en sekvens, der også er blevet faktisk opdaget at være bundet til HLA-B27, som en uafhængig peptid; og (3) HLA-B27 tunge kæder, der mangler β2 mikroglobulin har været set på cellens overflade.