Forholdet Mellem Serum-Fosfat Niveau og Hjerte-kar-Tilfælde Sats i Mennesker Med Koronar Sygdom

Fosfor er afgørende for, at flere og forskellige biologiske funktioner, herunder trådløse signal transduktion, mineral stofskiftet, og for at udveksle energi., Selvom >80% af det samlede kropsfosfor opbevares i knogler og tænder, findes intracellulært fosfor i form af organiske forbindelser, såsom adenosintrifosfat og som frie anioner som H2PO4−, der almindeligvis benævnes fosfat. Serum fosfor primært sker i form af uorganisk fosfat, der er holdt inden for det fysiologiske område ved regulering af kosten absorption, knogledannelse, og renal udskillelse, samt opnåelse af ligevægt med intracellulære butikker.,1-4

der har for nylig været betydelig interesse i forholdet mellem stigende serumphosphatniveauer og negative kardiovaskulære resultater.5 tilgængelige undersøgelser har imidlertid undersøgt forholdet mellem fosfat og hjerte-kar-resultater hos fremherskende personer med nedsat nyrefunktion, hvoraf mange havde åbenlys hyperphosphatemia og unormale serumkalciumniveauer som følge af sekundær hyperparathyroidisme.,6-9 i betragtning af fosfor ‘ s biologiske betydning er det sandsynligt, at højere niveauer af serumphosphat også kan være forbundet med negative resultater, selv i fravær af nyresygdom og hyperphosphatemia.

Vi testede hypotesen om, at højere serumphosphatniveauer var forbundet med risiko for dødelighed af alle årsager og negative kardiovaskulære resultater i en population af deltagere med koronar sygdom, hvoraf langt de fleste ikke havde åbenlys hyperphosphatemia.,

Metoder

Studie-Design og Patienter

Denne post hoc-analyse af data fra en tidligere gennemført randomiserede forsøg blev godkendt af institutionel gennemgang bord på University of Alberta. Cholesterol And recidiverende Events (CARE) – undersøgelsen, et randomiseret forsøg med pravastatin versus placebo hos 4159 personer med hyperlipidæmi og en historie med hjerteinfarkt,10 er blevet beskrevet detaljeret andre steder.,11 Kort, mænd og postmenopausale kvinder var støtteberettigede, hvis de havde haft et akut myokardieinfarkt mellem 3 og 20 måneder før randomisering, var 21 til 75 år, og havde low-density lipoprotein kolesterol niveauer af 115 til 174 mg/dL (3.0 til 4,5 mmol/L), fasting glucose niveauer i ≤220 mg/dL (12.2 mmol/L), venstre ventrikels uddrivningsfraktion på ≥25%, og ingen symptomatisk hjerteinsufficiens., Efter stratificering i henhold til clinical center blev kvalificerede og samtykkende deltagere tildelt ved computergenereret tilfældig rækkefølge på dobbeltblindet måde for at modtage enten 40 mg pravastatin (Pravachol, Bristol-Myers s .uibb) en gang dagligt eller placebo. Behandlingstildelingen blev skjult med en centralt vedligeholdt kode.

Måling af Serum-Fosfat-og nyrefunktion

Baseline fosfat niveauer blev målt i faste deltagere med en ammoniummolybdat analysen på Olympus AU1000 auto-analyzer (normalområdet, er 2,5 til 4,5 mg/dL)., Baseline serum fosfat blev betragtet som en kontinuert variabel og i kategorier (<2.5, 2.5-3.4, 3.5 3.9, og ≥4 mg/dL). Vi vurderede, at glomerular filtration rate (GFR) ved hjælp af følgende ligning: 186×SCr−1.154 x alder (i år)-0.203×1.210 (hvis sort)×0.742 (om kvinder), hvor SCr serum kreatinin (i mg/dL). Denne formel har vist sig at have god overensstemmelse med iothalamate målinger af GFR.12 Deltagere med GFR <60 mL/min/1.73 m2 legemsoverflade blev anset for at have en kronisk nyresygdom, som pr seneste retningslinjer.,12 i følsomhedsanalyser brugte vi Cockcroft-Gault ligning13 eller serumkreatinin som alternative estimater af nyrefunktion. Proteinuri blev defineret ved spor eller større protein på dipstick urinalyse. Fosfat og andre biokemiske og hæmatologiske parametre blev målt ved baseline og årligt under opfølgningen.

undersøgelsesresultater

det primære resultat for denne analyse var dødelighed af alle årsager., Vi så også flere sekundære resultater, herunder udvikling af symptomatisk hjerteinsufficiens, fatal eller nonfatal myokardieinfarkt og iskæmisk eller nonischemic slagtilfælde og sammensatte af død som følge af koronar hjertesygdom (herunder fatalt myokardieinfarkt, enten konkret eller sandsynlige; pludselige død, død i løbet af en koronar intervention; og døden fra andre koronar årsager) eller nonfatal myokardieinfarkt bekræftet af serum kreatin kinase målinger., Dødsfald blev gennemgået af outcomes committee uden kendskab til individets behandlingsopgave eller laboratorieværdier.

Statistisk Analyse

Vi anvendt χ2-test eller 1-vejs ANOVA test for forskelle i kategorisk eller kontinuerlig faktorer, henholdsvis mellem forskellige kategorier af serum-fosfat. Multivariat lineær regression blev anvendt til at bestemme faktorer forbundet med baseline serumphosphatniveauer. Vi brugte Co.proportional-ha .ards modeller til at undersøge sammenhængen mellem serumphosphatniveauer og kliniske resultater., Tilbage og frem trinvis udvælgelse teknikker opnået lignende resultater, og variable, der var signifikant på P<0.2-niveau under baglæns trinvis udvælgelse blev medtaget i den endelige model for forholdet mellem fosfat og alle-det medføre døden.,dition til alder, race og køn, baseline-variable i betragtning til optagelse i den multivariate model rygning status; alkoholforbrug; diabetisk status; anvendelse af β-adrenerge blokkere, thiazid diuretika, aspirin, og pravastatin; GFR; det systoliske og det diastoliske blodtryk; hæmoglobin; serum-calcium; serum albumin; talje-til-hofte omkreds forhold, body mass index; venstre ventrikel uddrivningsfraktion; fastende serum glukose; fastende serum-triglycerid; low-density lipoprotein kolesterol; high-density lipoprotein kolesterol; total kolesterol; og landet af behandling (Usa og Canada)., De samme kovariater til dødsmodellen med alle årsager blev brugt til at justere modeller, der undersøgte forholdet mellem fosfat og de andre kliniske resultater. Justerede overlevelseskurver blev produceret for disse endelige Modeller ved hjælp af middelværdien af kovariater.14 i følsomhedsanalyser blev yderligere variabler, der uafhængigt var forbundet med serumphosphatniveauer i det aktuelle datasæt eller sandsynligvis ville være forbundet med risikoen for kliniske resultater, tvunget ind i modellerne., Vi har besluttet, at de proportional-hazard antagelse blev opfyldt ved at undersøge plot af log-negativ-log af i-gruppe efterladte funktioner versus log-tid, og ved at sammenligne Kaplan-Meier (observeret) med Cox (forventet) overlevelse kurver. Værdier rapporteres som middelværdi SD SD eller procent; 95% konfidensintervaller (CIs) angives, når det er relevant, og alle sandsynlighedsværdier er 2-sidede. Der blev udført analyser med Stata 8 SE soft .are.,

Resultater

Baseline Karakteristika

Af 4159 PLEJE deltagere, 4127 havde serum fosfat målt ved baseline og var berettiget til denne analyse. De demografiske karakteristika for de resterende deltagere fremgår af tabel 1. Serum-fosfat varierede fra 1.6 til 9,3 mg/dL (median, 3.3; kvartilafstand, 3.0 3.6; mean, 3.3±0,5 mg/dL), og 5,8% havde serum fosfat niveauer uden for normalområdet på 2,5 til 4,5 mg/dL (hyperphosphatemia i 24 af 4127, hypophosphatemia i 215 af 4127). Den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 59, 7 måneder.,

faktorer, der er forbundet med højere Serumphosphatniveauer

Baseline-karakteristika for undersøgelsesdeltagere, er vist i tabel 1. Faktorer, der var uafhængigt forbundet med serumphosphatniveau, er vist i tabel 2. Alt i alt, der var en direkte sammenhæng mellem GFR og serum-fosfat niveauer, men stratificerede analyser viste, at serum-fosfat var omvendt korreleret med nyre funktion, når baseline GFR var <60 mL/min/1.73 m2 og direkte korreleret med nyre funktion, når baseline GFR blev ≥60 mL/min/1.73 m2., Den gennemsnitlige nyrefunktion var imidlertid kvalitativt den samme i alle 4 kategorier af serumfosfat ved baseline. For eksempel, betyder GFR var 68.2 mL/min/1.73 m2 i fag med serum fosfat <2,5 mg/dL og 72.8 mL/min/1.73 m2 i dem med serum fosfat ≥4 mg/dL. Desuden betyde, at serum-fosfat niveauer var den samme hos personer med og uden baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 (3.3±0.5 versus 3.3±0,5 mg/dL; P>0.9).,

Association Mellem Serum-Fosfat Niveau og Forårsage Død

En signifikant sammenhæng bemærkes, mellem baseline serum fosfat niveau og alder-, race-, og køn justeret for risiko af alle årsager død (hazard ratio per 1 mg/dL, 1.27; 95% CI, 1.02 at 1.58; P=0.03; Tabel 3). Når deltagerne blev inddelt i 4 kategorier baseret på deres hidtidige fosfat niveau (<2.5, 2.5-3.4, 3.5 3.9, og ≥4 mg/dL), en gradueret forhold mellem fosfat og død blev observeret efter justering for alder, race og køn (P for trend=0.,01; tabel 3). For eksempel, efter justering for alder, race og køn, deltagere med serum fosfat ≥4 mg/dL havde en HR for død af 1.42 (95% CI, 0.97 til 2.07) sammenlignet med dem med serum-fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL. Yderligere justering for faktorer, der uafhængigt associeret med dødelighed ved hjælp af trinvis multivariate analyser ikke i væsentlig grad påvirker den sorterede relation mellem fosfat og risikoen for død (P for trend=0.03). Den fuldt justerede risiko for dødelighed i den højeste kategori af fosfat blev 1.32 (95% CI, 0.90 til 1.,94) sammenlignet med referencegruppen (tabel 3 og figur 1). Resultaterne var de samme, når personer med baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2, blev udelukket, og når serum kreatinin eller Cockcroft-Gault ligningen blev brugt til at vurdere nyrefunktion (data ikke vist). Hertil kommer, at når estimeret GFR blev inkluderet i den statistiske modeller, hverken tilpasning eller stratificering af tilstedeværelse/fravær af baseline GFR <60 mL/min/1.73 m2 påvirket vores resultater (data ikke vist).,

Association Mellem Serum-Fosfat Niveau og Nye Kongestiv hjerteinsufficiens

Lignende resultater blev observeret, når udviklingen af nye symptomatisk hjertesvigt blev overvejet., Højere niveauer af serum-fosfat var forbundet med en øget risiko for nye hjertesvigt efter justering for alder, køn og race (P for trend=0.02; Tabel 3), og i den model (P for trend=0.03; Tabel 3). Deltagere med serum fosfat ≥4 mg/dL havde en justeret HR for at udvikle hjertesvigt af 1.43 (95% CI, 0.95 til 2.14) sammenlignet med dem med serum-fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL.,

Association Mellem Serum-Fosfat Niveau og Hjerte-kar-Hændelser

Efter fuld justering, højere niveauer af baseline serum-fosfat var signifikant associeret med det sammensatte resultat af fatal eller nonfatal myokardieinfarkt (P for trend=0.03). Deltagere med serum fosfat ≥4 mg/dL havde et fuldt justeret HR for at opleve myokardieinfarkt af 1.50 (95% CI, 1.05 at 2.16) sammenlignet med dem med serum-fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL., Baseline serumphosphat var også uafhængigt forbundet med risikoen for koronar død eller ikke-fatal myokardieinfarkt (P for trend=0, 03; tabel 3). Deltagere med serum fosfat ≥4 mg/dL havde et fuldt justeret HR for at opleve den sammensatte resultatet af koronar død eller nonfatal myokardieinfarkt af 1.32 (95% CI, 0.95 til 1,84) sammenlignet med dem med serum-fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL. Risikoen for slagtilfælde, var ikke væsentligt øget i deltagere med serum fosfat ≥4 mg/dL sammenlignet med dem med serum-fosfat på 2,5 til 3,4 mg/dL (justeret HR, 0.93; 95% CI, 0.,46 Til 1, 85).

En gradueret foreningen blev konstateret mellem baseline niveauet af serum-fosfat og justeret risiko for mortalitet, udvikling af hjertesvigt eller fatal eller nonfatal myokardieinfarkt, og den sammensatte resultatet af fatal koronar sygdom eller nonfatal myokardieinfarkt (alle P for trend=0.03; Figur 1 og Figur 2). Der var ingen signifikant sammenhæng mellem baseline serumfosfat niveau og risikoen for slagtilfælde (P for trend=0, 27).

forholdet mellem baseline calcium-phosphat-ion produkt og negative kliniske resultater blev testet ved at sætte et kryds-produkt interaktion sigt i Cox-modeller., Interaktionsbetegnelsen var ikke signifikant i alle modeller, hvilket tyder på, at calciumphosphatproduktet ikke var uafhængigt forbundet med nogen af de negative resultater.

følsomhedsanalyser

I følsomhedsanalyser, vi justeret for yderligere baseline faktorer er fundet at være forbundet med serum fosfat niveauer i det aktuelle datasæt (alcohol use, land, behandling, anvendelse af β-adrenerge blokkere, systolisk blodtryk)., Disse egenskaber blev tvunget ind i den justerede model, der er præsenteret ovenfor, men ikke har væsentlig indflydelse på foreningen mellem højere niveauer af serum-fosfat og øget risiko for død (P for trend=0.047), nye hjertesvigt (P for trend=0.02), fatal eller nonfatal myokardieinfarkt (P for trend=0.04), sammensatte af dødelige koronar sygdom eller nonfatal myokardieinfarkt (P for trend=0.04), eller et slagtilfælde (P for trend=0.33).,

Endelig, vi tvunget yderligere variabler, der kunne tænkes at være forbundet med enten eksponering eller udfald (baseline vanddrivende brug, pravastatin bruge, serum calcium, og proteinuri) i den justerede model, de ikke har væsentlig indflydelse på resultaterne (data ikke vist).,

Diskussion

Vi har fundet en gradueret, uafhængig forening mellem baseline fastende serum fosfat niveau og risikoen for alle-forårsage død, udvikling af nye hjertesvigt, og koronar begivenheder i denne population af personer med tidligere myokardieinfarkt, hvoraf de fleste havde serum fosfat niveauer inden for det normale område., Sammenlignet med modeller med justering kun for alder, race og køn, yderligere justering for potentielle konfoundere (herunder medicin brug og venstre ventrikels uddrivningsfraktion) er lidt svækket, men ikke afskaffe den sammenhæng mellem serum-fosfat og negative resultater.

vi identificerede flere egenskaber, der var signifikant forbundet med højere serumphosphatniveauer, herunder kvindelig køn, sort race, diabetisk status, højere niveauer af serumalbumin, lavere niveauer af hæmoglobin og nuværende rygning., Anvendelse af β-adrenerge blokkere og højere niveauer af alkoholforbrug var også forbundet med højere serumphosphatniveauer, selvom størrelsen af stigningen var lille. Forholdet mellem nyrefunktion og serumphosphat var kompleks; ligesom andre fandt vi, at lavere niveauer af estimeret GFR var forbundet med lidt højere niveauer af serumphosphat, når nyrefunktionen var nedsat.15 hos personer med normal nyrefunktion steg serumphosphat dog lidt med stigende GFR, og de fleste deltagere i vores undersøgelse havde normal eller næsten normal nyrefunktion.,

På trods af fosfatets betydning for forskellige cellulære og fysiologiske funktioner beskriver lidt information forholdet mellem serumphosphat og kliniske resultater. Flere nyere undersøgelser viser, at højere niveauer af fosfat er forbundet med en øget risiko for alle-årsag og hjerte-kar-dødsfald, når nyrefunktionen er nedsat, især hos mennesker med end-stage renal disease.,6-9 vaskulær forkalkning er blevet postuleret som forbindelsen mellem hyperphosphatemia og negative resultater i indstillingen af nyresygdom, måske accelereret af unormale calciumniveauer og hyperparathyroidisme.5,16 i modsætning til deltagere i det nuværende forsøg (kun 5,2% af dem havde hyperphosphatemia ved baseline), havde mange af forsøgspersonerne i disse tidligere undersøgelser åbenlys hyperphosphatemia eller modtog medicin, der kan have påvirket sammenhængen mellem serumphosphat og resultat., Så vidt vi ved, er den foreliggende undersøgelse den første til at undersøge forholdet mellem serumphosphat og kliniske resultater hos deltagere med generelt normal nyrefunktion.

den potentielle mekanisme for sammenhængen mellem serumphosphatniveauer og uønskede resultater i den foreliggende undersøgelse er uklar. Højere niveauer af serumphosphat kan identificere personer med sekundær hyperparathyroidisme, som har været forbundet med negative kardiovaskulære resultater, især når nyrefunktionen er nedsat.,7,17 imidlertid ville sekundær hyperparathyroidisme have været usædvanlig hos PLEJEDELTAGERE i betragtning af deres relativt konserverede nyrefunktion, og primær hyperparathyroidisme forventes at reducere serumphosphatniveauer. Selvom vi ikke havde data om parathyroidhormonniveauer, kontrollerede vi for estimeret GFR og for andre faktorer, der kunne være forbundet med hyperparathyroidisme, såsom serumkalcium og albumin.,

niveauer af 25-hydro .yvitamin D og calcitriol reduceres ved hjertesvigt i forbindelse med øget serumphosphat, men tilsyneladende normalt serumkalcium, efter korrektion for serumalbumin.18-20 denne lave D-vitamin-status antages at påvirke hjertekontraktilitet gennem effekter på intracellulære calcium-og fosfatniveauer20 og har været forbundet med en beskeden stigning i risikoen for hjerteinfarkt i den generelle befolkning.,21 selvom PLEJEDELTAGERE var fri for symptomatisk hjertesvigt ved baseline, spekulerer vi i, at højere serumniveauer af fosfat kan være en markør for lav vitamin D-status og subklinisk myokardisk dysfunktion. Denne hypotese understøttes af data, der indikerer, at diætinducerede reduktioner i serumphosphatniveauer fører til øgede calcitriolniveauer hos raske mænd.22,23 fordi ingen oplysninger om 25-hydro .yvitamin D-eller calcitriolniveauer var tilgængelige for os, kræver denne hypotese imidlertid yderligere undersøgelse., En sidste overvejelse er, at højere serum-fosfat niveauer kan indikere nedsat nyrefunktion, selv efter justering for estimeret GFR, og at sværhedsgraden af renal sygdom snarere end fosfat niveauer i sig selv kan forklare den tilsyneladende sammenhæng mellem højere serum-fosfat og negative kliniske resultater.24 Vi brugte en ligning baseret på serumkreatinin til at estimere nyrefunktion, der anbefales af myndigheder12, men alligevel har nogle begrænsninger.,25,26 Selv om vi ikke udføre en guld-standard for måling af GFR såsom iothalamate clearance, vores resultater var tilsvarende, når der findes alternative indeks af nyrefunktion og efter udelukkelse af dem med tegn på nedsat GFR ved baseline, hvilket gør det mindre sandsynligt, at vores fund blev gjort til skamme ved tilstedeværelsen af nyreinsufficiens.

styrkerne i vores undersøgelse inkluderer dens relativt store størrelse og brugen af et centralt laboratorium til alle biokemiske målinger., Derudover blev laboratoriemålinger foretaget hos personer i fastende tilstand, hvilket sandsynligvis reducerede variabiliteten af serumphosphatniveauer mellem deltagerne.27 endelig blev resultaterne konstateret i henhold til forudbestemte kriterier af personer, der ikke var opmærksomme på serumphosphatniveauer. Men vores undersøgelse har også nogle begrænsninger, der bør overvejes. For det første, fordi dette var en post hoc observationsanalyse, kan vi ikke udelukke muligheden for resterende forvirring., Hypotesen om, at serumphosphatniveauer ville være forbundet med negative resultater, blev imidlertid formuleret, før analyserne blev startet, hvilket reducerede risikoen for falske konklusioner. Derudover justerede vi for flere potentielle confounders, herunder egenskaber forbundet med serumphosphatniveauer i det aktuelle datasæt. For det andet vedrører denne analyse en udvalgt population af personer med tidligere hjerteinfarkt, som var berettiget til et randomiseret forsøg og derfor muligvis ikke er repræsentativt for den generelle befolkning., Yderligere undersøgelser bør udføres for at bekræfte, at sammenhængen mellem fosfat og negative resultater findes i andre populationer. For det tredje kan vi ikke udelukke muligheden for, at vores fund blev påvirket af diætindtagelse af fosfat, og dermed at kostvaner kan forvirre sammenhængen mellem fosfat og negative resultater. For det fjerde antallet af deltagere og resultater i nogle strata (især dem med serum fosfat <2,5 mg/dL) var lille, og nogle sandsynlighed værdier var af marginal statistisk signifikans., Det lille antal af emner med niveauer af serum-fosfat i laveste og højeste kategorier formentlig bidraget til de ikkesignifikante forholdet mellem serum-fosfat (som en kontinuerlig variabel) og resultatet, fordi test for trend var signifikant, når fosfat blev behandlet som en kategorisk variabel. Endelig, selvom vi ikke havde ioniserede calciumniveauer, samtidig justering for serumkalcium og albumin påvirkede ikke vores resultater, hvilket antyder, at niveauer af ioniseret calcium sandsynligvis ikke vil være en vigtig forvirring af forholdet mellem serumphosphat og kliniske resultater.,

konklusionen er, at vi har fundet en gradueret uafhængige forhold mellem højere niveauer af serum-fosfat og risikoen for hjerteanfald, hjerte-kar-hændelser, og alle-medføre døden hos mennesker med tidligere myokardieinfarkt, hvoraf de fleste havde serum fosfat niveauer og nyrefunktion inden for det normale område. I betragtning af klar tilgængelighed og lave omkostninger ved serumphosphatassays kan dette fund vise sig klinisk nyttigt., Yderligere undersøgelser er nødvendige for at bestemme forklaringen på sammenhængen mellem fosfat og uønskede kliniske resultater og for at bekræfte, at denne relation er til stede i andre populationer.

Fodnoter