Diskussion

De sager, der blev indsamlet ved hjælp af flere konstatering. Der var kun en regional genetiktjeneste, hvor det ikke var muligt at indsamle data fra hverken den kliniske tjeneste eller laboratorietjenesten, skønt sager fra dette område blev indsamlet gennem andre kilder. Som et resultat mener vi, at vi har opnået en høj konstatering, skønt der er flere potentielle kilder til bias i forbindelse med studiedesign og samling af sager.,

for det Første retrospektiv indsamling af data resulterer i en uundgåelig under-konstatering af ældre sager i undersøgelsen, især dem, der er døde og ikke længere er under pleje af klinisk genetik tjenester. Mange laboratorier flyttede ind i computerdatabasesystemer i slutningen af 1980 ‘erne til begyndelsen af 1990’ erne eller har ændret systemer i de sidste 10 år. Dette kan føre til vanskeligheder med at hente gamle poster, og mængden af tabte data varierer mellem Centre. Dette vil være ansvarlig for en del af den stigende konstatering over tid set i fig 1.,

for det andet var ældre tilfælde mere tilbøjelige til at have ubundne karyotyper. Uden breakpoints kunne disse sager ikke henføres til den store eller lille sletningsgruppe, og de var derfor ikke inkluderet i denne del af analysen. Dette problem blev i nogle tilfælde overvundet ved en parallel klinisk undersøgelse, hvor deltagerne havde gentaget kromosomanalyse i North Trent Cytogenetics Laboratory. Denne karyotype gav et mere præcist breakpoint i 12/47 tilfælde, men ændrede også breakpoint i 19/47 tilfælde, skønt kun otte af disse flyttede fra en sletningsstørrelsesgruppe til en anden.,

ud over forspændinger introduceret af studiedesignet vil der have været reelle ændringer i klinisk konstatering og dødelighed over tid. Forbedringer i kromosomanalyse og fremkomsten af fisk har gjort det muligt at opdage børn med små eller submikroskopiske sletninger. Vi forventer, at dette har øget antallet af diagnoser, både retrospektivt og kort efter fødslen, og andelen af børn med små sletninger., Figur 2 viser, at mens der har været en støt stigning i det tilsyneladende fødsel forekomsten, er antallet af sager diagnosticeret per år øget markant i 1990’erne. Det er ikke muligt at udlede antallet af virkelig submicroscopic, der er udgået fra karyotype rapporter, da FISK er ofte bruges til at bekræfte en diagnose, selv når en sletning er cytogenetically synlige, men fremkomsten af denne nye teknologi har helt klart haft en indflydelse på antallet af små deletioner diagnosticeret., Der har også været en stigning i antallet af distale sletninger, hvilket afspejler stigende bevidsthed om fænotypen, brugen af genetiske tjenester og forbedringer i cytogenetisk opløsning. På trods af antallet af retrospektive diagnoser havde børn med små sletninger en tendens til at være yngre end dem med store sletninger. Den samlede risiko for død i små og store sletningsgrupper blev justeret for alder for at tage denne forvirrende faktor i betragtning.

derudover er tilfælde med distale sletninger mere tilbøjelige til at blive diagnosticeret end små sletninger., Dette skyldes stort set, at de let identificeres ved rutinemæssig cytogenetisk analyse. To nylige undersøgelser har fundet, at børn med store sletninger er mere tilbøjelige til at have store medfødte anomalier, hvilket yderligere kan øge konstateringen i disse tilfælde.,1011, Mens det kan synes, at døden og en deraf følgende obduktion vil øge sandsynligheden for diagnosen i tilfælde med større deletioner, den lille antal af diagnoser, der foretages mere end et år efter fødslen i de kohorter, der var døde (2/37, 5%) sammenlignet med den levende kohorte (23/96, 24%) angiver, at nogle tilfælde kan dø, før en diagnose er nået. Dette vil til en vis grad mindske den relative bias mod diagnosen store sletninger.,

omvendt er det mindre sandsynligt, at børn med små eller submikroskopiske sletninger diagnosticeres, da deres sletninger muligvis ikke påvises i mangel af klinisk mistanke. Klinikere kan muligvis ikke genkende den mildere fænotype, der kan være forbundet med disse sletninger, oprindeligt beskrevet som Pitt-Rogers-Danks syndrom. Da denne undersøgelse viser, at børn med små sletninger har en lavere dødelighed, vil dette resultere i en overvurdering af den sande dødelighed.

endelig afspejler emnerne i undersøgelsen lægehjælp i løbet af de sidste 35 år, som har ændret sig dramatisk., Vi forventer en reel forbedring af sygeligheden og dødeligheden som følge heraf, hvor de yngste børn mest nøjagtigt afspejler den aktuelle overlevelse. Med dette i tankerne, er andelen af børn, der er født mellem 1989 og 1998, der er døde, blev beregnet (29.1%) og er i virkeligheden svarer til den samlede kohorte (27.8%), selv om dette delvis afspejler den øgede konstatering over denne periode., Det er muligt, at fremskridt i den prænatale påvisning af flere medfødte misdannelser og kvaliteten af prænatal kromosom-analyse kan have ført til en reduktion i antallet af levendefødte med flere medfødte misdannelser eller store kromosom deletioner, men vi forventer, at virkningen af dette på dødelighed at være lille.

Dette er den første storskalaundersøgelse af denne type for WHHS, og som et resultat giver den et mere præcist skøn over den mindste fødselsincidens end tidligere har været tilgængelig (cirka 1 ud af 96 000)., Dette tal vil være en undervurdering af den sande forekomst, da det ikke er muligt at opnå fuldstændig konstatering af diagnosticerede tilfælde, og nogle tilfælde vil forblive udiagnostiserede af de diskuterede grunde.

selvom denne undersøgelse viser en forbedring af dødeligheden i de første to leveår fra 34% 4 til 21%, ses der i løbet af de sidste 24 år mere signifikante ændringer, når sletningsstørrelse tages i betragtning. Disse resultater viser, at børn med store sletninger har en høj samlet risiko for død sammenlignet med børn med små sletninger (51, 5% v 9.,7%) og dette bekræftes af en alder justeret odds ratio på 5,7 (95% CI=1,7-19,9).

overlevelseskurverne viser, at antallet af dødsfald efter to års alder falder dramatisk. Børn, der når 2 år, vil have levet igennem denne periode med høj risiko og vil have et markant forbedret udsigter. Den høje spædbarnsdødelighed (17%) er ikke overraskende, når de mest almindelige dødsårsager overvejes. I 17/32 (53, 1%) tilfælde var døden resultatet af medfødte anomalier, fødselsano .i eller tilbagetrækning af neonatal intensivpleje efter diagnose., Derudover er disse børn tilbøjelige til alvorlige luftvejsinfektioner i tidlig barndom. Af de børn, der døde som følge af luftvejsinfektioner, var 5/7 under 2 år. Ingen af de overlevende børn havde et breakpoint mere pro proximimalt end p15, hvilket antyder, at større sletninger er uforenelige med livet.

det er ikke muligt at identificere årsagen til den høje samlede risiko for død i store sletningssager fra denne undersøgelse. Nylige undersøgelser har imidlertid fundet, at børn med store sletninger er mere tilbøjelige til at have store medfødte anomalier., Disse har ikke kun en betydelig sygelighed og dødelighed i sig selv, men øger også individets modtagelighed for infektion. Dette ville understøtte forslaget om, at WHHS i et eksempel på et ægte sammenhængende gen-deletionssyndrom, hvor den alternative teori er Hemi .ygositet eller mutationer i et enkelt gen.2627

overlevelseskurverne for de novo deletionssager og translokationer antyder, at overlevelsen er dårligere i translokationer, hvilket kan skyldes virkningen af den sameksisterende trisomi., Forskellen mellem de to overlevelseskurver var ikke statistisk signifikant, så det er ikke muligt at drage nogen klinisk nyttige konklusioner fra disse observationer.

Data om forventet levetid og dødsårsag er vigtige for klinikere og familier. De udgør ofte en del af de oplysninger, der gives til forældrene, når deres barn først diagnosticeres med en kromosomforstyrrelse. En forudsigelse af dårlig levealder kan påvirke beslutninger om genoplivning og også binding mellem forælder og barn., Det er ønskeligt, at disse oplysninger skal være opdaterede og omfattende, men det er ofte vanskeligt under sjældne forhold. Disse oplysninger vil tjene som en nyttig vejledning til klinikere, når man diskuterer forventet levetid med forældre. Det vil gøre det muligt for en læge at være mere optimistisk med hensyn til et barns forventede levetid, hvis de har en lille sletning og ingen større medfødte anomalier. Det bør derfor anvendes sammen med en vurdering af barnets kliniske status, herunder hjerte-og nyreundersøgelser, hvor det er klinisk indiceret.