D-Vitamin-mangel i forbindelse med graviditet og dens indvirkning på fosteret, nyfødte og i barndom | Revista Paulista de Pediatria (engelsk Udgave)

Indledning

Vitamin D-mangel (VDD) er identificeret som et problem for folkesundheden i mange lande, og gravide kvinder, der er blevet identificeret som en høj-risiko gruppe, blandt hvem forekomsten af VDD varierer mellem 20 og 40%.,1

selvom det erkendes, at vitamin D (ViD) – tilskud er effektivt til forebyggelse af VDD, fødes mange børn med denne mangel, hvilket rejser spørgsmål om, hvordan og hvorfor VDD påvirker graviditeten, fosteret og det nyfødte helbred.2

Den stigning i antallet af undersøgelser om dette emne viser modstridende resultater om sammenhængen mellem 25(OH)D niveau i forbindelse med graviditet og negative virkninger på moderens og fosterets sundhed, både knogle-og ikke-skelet (autoimmune sygdomme, hjerte-kar-sygdomme, diabetes og visse typer kræft gennem “fetal prægning”).,3 Derfor, det er tilrådeligt at gennemgå VDD i mødre og deres børn, således at strategier, der kan gennemføres for at forhindre VDD under graviditet og amning, for at forhindre dens indvirkning på fosteret, nyfødte og i barndommen med henblik på en mulig reduktion i den fremtidige udvikling af kroniske sygdomme i voksenalderen.

metode

PubMed database blev brugt til udvælgelsen af de artikler, der blev brugt i denne anmeldelse, og den evaluerede søgeperiode omfattede de sidste 20 år., Følgende søgetermer blev brugt: VitD-status alene og i kombination med ordene: graviditet, afkom sundhed, børns resultater, programmering. Blandt de identificerede undersøgelser blev caserapporter og interventionsundersøgelser uden randomisering udelukket. Originale artikler, oversigtsartikler og konsensuses med højt bevisniveau for kliniske beslutninger relateret til VDD vedrørende gravide kvinders og deres børns sundhed blev valgt., Desuden valgte vi artikler, der vurderede indflydelsen af ViD I de epigenetiske mekanismer for føtal programmering af kroniske sygdomme i voksenalderen med fokus på de nyeste værker. De mest relevante artikler i henhold til målene for denne gennemgang blev derfor valgt.

fysiologi og vitamin D metabolisme

Der er to kilder til ViD for mennesker. En eksogen er tilvejebragt af kosten i form af vitaminer D2 og D3., I den endogene produktion, cholecalciferol (D3), den vigtigste kilde til ViD, syntetiseres i huden ved påvirkning af ultraviolette B (UVB-stråling), som gennem fotolyse af 7-dehydrocholesterol, og omdannes til vitamin D3. Tilstrækkelig udsættelse for sollys eller UVB-stråling er op til 18IU/cm2 om 3 timer. Denne proces foregår i to faser: den første forekommer i de dybe lag af dermis og består i fotokonvertering af 7-dehydrocholesterol til præ-vitamin D eller præ-calciferol (fig. 1).,4

I den anden fase, der er en kemisk isomerisation afhængigt af kroppens temperatur, og pre-D-vitamin langsomt og gradvist bliver til vitamin D3, der har en høj affinitet for ViD carrier protein (DBP), og pre-D-vitamin, med lavere bindende affinitet, forbliver i huden.4 Efter at have nået hudkapillærnetværket transporteres ViD til leveren og binder med DBP, hvor den starter sin metaboliske transformation.4

de to typer ViD gennemgår kompleks behandling for at være metabolisk aktiv.,5 i første omgang, præ-hormon er hydroxylerede i leveren ved carbon 25 position gennem virkningen af vitamin D-25-hydroxylase 1a (1-OHase), som er et enzym-system afhængig af cytochrom P-450 (CYP27B) til stede i levermikrosomer og mitokondrier, og stammer 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D), den mest udbredte cirkulerende form af ViD.4 dens gennemsnitlige blodkoncentration er 20-50ng/mL (50-125nmol / L), og den har en gennemsnitlig levetid på cirka 3-4 uger.,4 Det anslås, at dens cirkulerende pool er i dynamisk ligevægt med reserver på 25(OH)d (muskel og fedtvæv), hvilket gør blodniveauer til en pålidelig indikator for tilstanden af ViD-reserverne i kroppen.4 under normale omstændigheder er procentdelen af konvertering til 25 (OH) D lav, med en fordeling på næsten 50% i fedt-og muskelrummet. Når der er overskydende indtag af ViD, opbevares det meste i de fede aflejringer.,4

Som 25(OH)D er lav biologisk aktivitet, er det transporteres til nyrerne, hvor det gennemgår den anden hydroxylering, og så den aktive former, er fremstillet af: calcitriol (1a-dihydroxyvitamin D OG 1,25(OH)2D), og 24.25-dihydroxyvitamin D (24.25(OH)2D), gennem de respektive virkningen af enzymer 1-OHase og vitamin D-24-hydroxylase (24-OHase) til stede i mitokondrierne i cellerne i proximale indviklet tubuli.,5

DBP og 25(OH)D er filtreret af glomerulus og absorberet i de proksimale tubuli af low-density lipoprotein receptorer, der regulerer anvendelsen af 25(OH)D-DBP kompleks i tubuli celler og den efterfølgende hydroxylering til 1,25(OH)2D.4

1-OHase er også fundet i andre væv, der hurtig ViD receptorer, såsom placenta, kolon, aktiveres mononukleære celler og osteoblaster, der kunne producere og 1,25(OH)2D med lokale autokrin eller paracrine funktion.6

flere faktorer regulerer niveauerne af 1.,25(OH)2D: 1-OHase, hvis hydroxylering aktiveres ved parathormone (PTH), og calcitonin, der er hæmmet af serumniveauer af calcium, fosfor og 1,25(OH)2D i sig selv, og hvis gennemsnitlige levetid er 15 dage.6

blodniveauer af fosfor har en direkte virkning uden indblanding af PTH, og hypophosphatemia øger produktionen af 1,25(OH)2D.,tillæg til den primære handling af ViD i at opretholde fysiologiske niveauer af calcium og fosfor kan give stofskifte, neuromuskulær transmission og knoglemineralisering, tilstedeværelsen af ViD-receptorer i knogler, knoglemarv, brusk, hårsækken, fedtvæv, binyrerne, hjerne, mave, tyndtarm, distale nyre tubuli, tyktarm, bugspytkirtel (B-celler), lever -, lunge -, muskel, der aktiveres B-og T-lymfocytter, hjerte celler, vaskulære glatte muskelceller, kønskirtler, prostata, retina, thymus og skjoldbruskkirtel er blevet beskrevet, som en sådan styrke forskellige og vigtige ViD funktioner (Fig., 2).5Figure 3 opsummerer de mekanismer, der er involveret i kontrollen af serumkalcium og fosfor niveauer.7

risikofaktorer for ViD-mangel

den vigtigste kilde til ViD for børn og voksne er udsættelse for sollys, så hovedårsagen til VDD er faldet i dens endogene produktion. Enhver faktor, der påvirker transmissionen af UVB-stråling eller forstyrrer dens hudindtrængning, bestemmer reduktionen af 25 (OH)D.,e den samme mængde ViD end personer med lys hud

Den anden årsag er reduceret indtag af ViD, så få fødevarer, der indeholder høje mængder af det (blå fisk, æggeblommer)., Indtagelsen af vitaminet kan øges med berigede produkter såsom mejeriprodukter, selvom mængden af ViD, de leverer, kan være utilstrækkelig til en tilstrækkelig ViD-tilstand.8

fedme kan også være forbundet med VDD, fordi det er et fedtopløseligt vitamin, er ViD sekvestreret af kropsfedt. En anden faktor er malabsorption af fedtstoffer, da det forekommer ved anvendelse af galdesyrechelateringsmidler (cholestyramin), i cystisk fibrose, cøliaki og Crohns sygdom, blandt andre.,8 Også, antikonvulsiva, glukokortikoider og medicin, der bruges i HIV-behandling kan føre til VDD af øget hepatisk udtryk af cytochrom P-450 og katabolisme af 25(OH)D. I alvorlig leversvigt, kronisk granulomatøs sygdom, visse lymfomer og primære hypoparathyroidism, patienter har øget metabolisme af 25(OH)D i af 1,25 (OH)2D, og dermed en høj risiko for VDD.8

D-vitaminmangel under graviditet og fosterprogrammering

under fostrets liv gennemgår kroppens væv og organer kritiske udviklingsperioder, der falder sammen med perioder med hurtig celledeling.,9 Fosterprogrammering er en proces, hvorigennem en stimulus eller fornærmelse i en bestemt udviklingsperiode vil have virkninger gennem hele livet.10 Dette udtryk bruges til at beskrive de mekanismer, der bestemmer føtal tilpasning til ændringer, der ledsager gen-miljøinteraktionen i bestemte perioder med fosterudvikling.9

det er blevet påvist, at ernæringsmæssige og miljømæssige eksponeringer i disse følsomme perioder af livet kan påvirke fostervækst og udviklingen af fysiologiske funktioner i organer og systemer., Permanente ændringer i mange fysiologiske processer i denne programmering kan ændre genernes ekspressionsmønstre med deraf følgende indflydelse på fænotyper og funktioner (epigenetiske mekanismer).11

jo tættere på befrugtning disse ændringer finder sted, desto større er potentialet for epigenetiske ændringer og deres korrespondance hos nyfødte at forekomme som reaktion på miljøændringer. Disse ændringer i placenta/embryo / foster giver en plausibel forklaring på begrebet føtal oprindelse af voksne sygdomme.,12

det er i øjeblikket anerkendt, at ernæring i det tidlige liv og andre miljøfaktorer spiller en nøglerolle i patogenesen og prædisponeringen for sygdomme, som synes at udbrede sig til efterfølgende generationer. Epigenetiske modifikationer etablerer en forbindelse med ernæringsstatus i kritiske udviklingsperioder og forårsager ændringer i genekspression, der kan føre til udvikling af sygdomsfænotyper.13

nylige beviser tyder på, at næringsstoffer kan ændre immun-og metabolisk programmering i følsomme perioder med føtal og postnatal udvikling., Således kan moderne diætmønstre øge risikoen for immun-og metabolisk dysregulering forbundet med stigningen i en lang række ikke-overførbare sygdomme.11 blandt disse næringsstoffer understreges ViD, og dens virkninger på fosterprogrammering og genregulering kan forklare, hvorfor det har været forbundet med mange sundhedsmæssige fordele gennem hele livet.,8,14,15

Der synes at være et vindue af den tidlige udvikling i livet, der kan forme karakteren af immunresponset i voksenalderen, og dermed tidlige liv, faktorer der prædisponerer individer kronisk lungesygdom ville ikke være begrænset til den postnatale periode, som beviser, der indikerer, at der er intrauterin effekter såsom mødres rygning, kost og ViD, der har indflydelse på udviklingen af lungekræft og den senere udvikling af astma og kronisk obstruktiv lungesygdom.,16,17

Så meget om omprogrammering, der opstår i løbet af barndommen kan gå ubemærket hen, indtil voksenalderen, bedre forståelse af samspillet mellem genetik og epigenetik i kritisk tidspunkt i udviklingen vil forbedre vores evne til at bestemme individuelle følsomhed over for en bred vifte af sygdomme.,13 Selv om disse epigenetiske ændringer synes at være potentielt reversible, lidt er kendt om antallet og omfanget af forbedringer i svar på positive miljømæssige ændringer, herunder ernæring, og i hvilket omfang de er afhængige af varigheden af eksponering for en mangelfuld moderlig miljø også forbliver ukendt.18

det kan således bemærkes, at moderens ernæring på trods af al denne nye række oplysninger har fået lidt opmærksomhed i forbindelse med gennemførelsen af effektive forebyggelsesmål (MDG, Millennium Development Goals)., Dette kan tilskrives manglen på et solidt og stærkt fundament til at retfærdiggøre den enorme indsats, der kræves for at forbedre ernæringsstatus for alle kvinder i reproduktiv alder.19 for At belyse den sande rolle ernæringsmæssige epigenetics13,14 i føtal programmering af gravide kvinder, især dem med VDD, ville tillade brug af effektive forebyggende foranstaltninger til at forbedre moderens og fosterets sundhed og forebygge fremtidige udvikling af kroniske sygdomme.,

D-Vitamin og calciummetabolisme under graviditet

under graviditet og amning forekommer der betydelige ændringer i calcium-og ViD-metabolisme for at imødekomme de behov, der kræves til føtal knoglemineralisering. I første trimester akkumulerer fosteret 2-3 mg / dag calcium i skeletet, hvilket fordobles i sidste trimester.1

den gravide kvindes krop tilpasser sig fostrets behov og øger calciumabsorptionen i den tidlige graviditet og når et højdepunkt i sidste trimester.1 overførslen opvejes af øget intestinal absorption og nedsat urinudskillelse af calcium.,

plasmaniveauer på 1, 25(OH)2D stigning i den tidlige graviditet, når et højdepunkt i tredje trimester og vender tilbage til det normale under amning. Stimuleringen til øget syntese af 1, 25 (OH)2D er uklar, i betragtning af at PTH-niveauer ikke ændres under graviditeten.1

en potent stimulus til placentaoverførsel af calcium og placentasyntese af ViD er det PTH-relaterede peptid (pthrp), der produceres i føtal parathyroid og placentavæv, hvilket øger syntesen af ViD.,1 Pthrp kan nå moderens cirkulation, og den virker gennem PTH/pthrp-receptoren i nyrerne og knoglerne, idet den er en mægler i stigningen på 1, 25(OH)2D og hjælper med regulering af calcium-og PTH-niveauer under graviditet.1

Andre signaler, der er involveret i forordning proces omfatter prolaktin og placenta lactogen hormon, der øger tarmens optagelsen af calcium, reducere urin calcium udskillelsen og stimulere produktionen af PTHrP og 1,25(OH)2D., Desuden beskytter stigningen i moderens blodniveauer af calcitonin og osteoprotegerin moderens skelet mod overdreven calciumresorption.1

derudover er der under amning en relativ østrogenmangel forårsaget af forhøjede niveauer af prolactin, som bestemmer knogleresorption og undertrykkelse af PTH-niveauer. Pthrp-niveauer er forhøjede og fungerer som en erstatning for PTH, samtidig med at urinkalciumabsorption og knogleresorption opretholdes.,1

Konsekvenser af D-vitaminmangel under graviditeten

Nyere undersøgelser understrege betydningen af ikke-klassiske roller i ViD, under graviditet og i moderkagen og korrelere VDD i graviditeten med præeklampsi, insulinresistens, gestationel diabetes, bakteriel vaginose og øget frekvens af kejsersnit.20

ViD-tilskud reducerer risikoen for præeklampsi. Undersøgelser hos kvinder med præeklampsi har vist lav urinudskillelse af calcium, lave ioniserede calciumniveauer, høje niveauer af PTH og lave niveauer af 1, 25(OH)2D.,21 Der er også dokumenteret en sammenhæng mellem moderlig VDD (22 samt det faktum, at VDD er en uafhængig risikofaktor for bakteriel vaginose under graviditet23. En nylig randomiseret og kontrolleret undersøgelse viste, at tilskud med 4.000 IU/d under graviditeten var associeret med reduceret risiko for kombineret morbidities, såsom mødres infektioner, kejsersnit og preterm delivery.,21-24

En prospektiv undersøgelse viste, at kejsersnit er fire gange mere almindelig hos kvinder med VDD (25

Konsekvenser af D-vitaminmangel i amning og barndom

et Passende niveau for ViD er også vigtigt for sundheden for fosteret og den nyfødte, og fattige knoglernes mineralisering i livmoderen på grund af VDD kan være manifesteret i den nyfødte som medfødt rakitis, osteopeni eller craniotabes.1

Mødres VDD er en af de vigtigste risikofaktorer for VDD i barndommen, som i de første 6-8 uger af livet nyfødte afhænger ViD overføres over moderkagen, mens de er i livmoderen., Denne tilknytning er lineær,26 og 25(OH)D niveauerne af den nyfødte svarer til 60-89% af moderværdierne .2

Disse niveauer fald på 8. uge, og der er derfor udelukkende ammede børn har en øget risiko for VDD, som modermælk har en lav koncentration af ViD (ca 20-60IU/L; 1.5-3% af moderens niveau). Denne koncentration er ikke tilstrækkelig til at opretholde optimale niveauer af ViD, især når udsættelse for sollys er begrænset,27 og kan fremkalde anfald forårsaget af hypokalcæmi og dilateret kardiomyopati.,1

Observationelle studier har vist, at et lavt niveau af ViD under graviditet og VDD i barndommen er relateret til stigningen i andre ikke-skeletale manifestationer,2, såsom en højere forekomst af akutte nedre luftvejsinfektioner og tilbagevendende hvæsen i de første fem år af deres liv.28

modstridende resultater observeres i forhold til den øgede risiko for allergiske sygdomme som astma, eksem og rhinitis i nærvær af VDD.29 en kohortundersøgelse viste imidlertid øget astma og eksem blandt børn, hvis mødre havde høje serumniveauer på 25(OH)d under graviditeten.,30

japanske skolebørn, der modtog ViD-tilskud (1.200 IE / D), havde en 42% reduktion i forekomsten af type a-Influen .a.1 en kohortundersøgelse viste, at tilskud med 2.000 IE/d ViD I det første leveår var forbundet med en reduktion i forekomsten af type i-diabetes under en 30-årig opfølgning.31

disse resultater viser vigtigheden af at opretholde tilstrækkelige niveauer af ViD I fosterlivet og i det tidlige liv og barndommen.

D-vitaminmangel, insufficiens og tilstrækkelighed

cutoff-punktet til at definere ViD-status baseret på værdierne 25(OH)D kan diskuteres., Der er i øjeblikket to kriterier:

• •

  Det Udvalg af the Institute of Medicine (IOM, USA)32 finder værdier, der er lavere end 20ng/mL (50nmol/L) som indikatorer for VDD, med 10 ng/mL (25nmol/L) at blive anset for alvorlige VDD, og 10-19ng/mL (25-49nmol/L) betragtes ViD insufficiens. ViD niveauer

• •

  The Endocrine Society (USA) foreslår VDD i overværelse af ViD niveauer ringere end 20ng/mL og ViD insufficiens mellem 20-30ng/mL (50-75nmol/L).33 i klinisk praksis ville en patient have tilstrækkelige niveauer, når koncentrationen på 25(OH)D var større end 30 ng/mL., Flere forfattere støtte denne koncentration cutoff for bevægeapparat-og mineral metabolisme (forebyggelse af rakitis og osteomalaci, forhøjet PTH niveauer, osteoporotiske frakturer og fald blandt ældre), 34

de væsentligste forskelle mellem De IOM32, og det Endokrine Society33 er den generelle sundhed endepunkter., IOM ‘ s anbefalinger til at sikre knogle sundhed og tyder på, at der er mangel på beviser til støtte for anbefalinger af potentielle ikke-skelet fordele af ViD, i betragtning af, at enkeltpersoner med niveauer ringere end 20ng/mL ikke mangler, som 97% af personer med disse niveauer har tilstrækkelig knogle sundhed.,32

Det Endokrine Society33 mener, at serum niveauer overlegen i forhold til 30ng/mL skabe større fordele for sundheden generelt, når i forhold til et niveau på 20ng/mL, og at knogle sundhed er ikke garanteret med niveauer ringere end 30ng/mL. disse data, der er understøttet af tre formodede bemærkninger:

• •

  Den stigning i PTH når et plateau, når serum 25(OH)D er ≥30ng/mL.

• •

  Der er et fald i risikoen for frakturer hos personer med niveauer ≥30ng/ml;

• •

  Calcium absorption er maksimal for serum niveauer af 30ng/mL.,

metode til Påvisning

Serum niveauer af 25(OH)D er de bedste indikatorer for ViD status; dog, metodologiske spørgsmål grænse sammenligninger mellem studier, samt vedtagelsen af cutoffs at definere hypovitaminose D. 4

i Betragtning af den anvendte metode, er det vigtigt at spørge:

• 1)

  Er den metode til at kvantificere det faktiske niveau i ViD? og

• 2)

  er disse resultater reproducerbare og sammenlignelige mellem laboratorier?,4

væskekromatografi kombineret med massespektrometri (LC-MS / MS) blev anbefalet som den foretrukne metode ved National Diet and Nutrition Survey.34 generelt er alle tilgængelige metoder gyldige til at detektere alvorlig VDD. Hvad angår moderat mangel, er der en risiko for fejl, som kan reduceres ved at overveje referenceværdierne for hvert laboratorium; for forskningsundersøgelser skal de anvendte metoder imidlertid standardiseres.,6

Anbefalinger

Hvis den vigtigste kilde til ViD kommer fra sollys, er det vanskeligt at fastsætte generelle krav til indtag, især på grund af de mange variabler, der er forbundet med dets mangel.6

tabel 1 viser de forskellige anbefalede daglige doser af ViD. Selvom IOM anbefaler et dagligt indtag af 200IU ViD, var dette utilstrækkeligt til at holde koncentrationer på 25 (OH) d over 50nmol / L.,35 på den anden side er det ukendt, hvilket eksponeringsniveau der er sikkert og tilstrækkeligt til at opretholde tilstrækkelige ViD-niveauer, mens man erkender, at udelukkelsen af sædvanlig sollyseksponering er en risiko for VDD.35Table 2 viser de forskellige indhold af ViD-berigede og ikke-ViD-berigede fødevarer til rådighed til Forbrug i USA. I Brasilien er sådanne data knappe og afspejler oftest ikke indholdet af alle tilgængelige forarbejdede fødevarer.