det er klart fastslået, at patienter, der har haft en koronar begivenhed, såsom et myokardieinfarkt (MI) eller en bypass-operation, skal tage lavdosis aspirin for at forhindre gentagelser. Fordelene ved aspirin hos patienter med lavere risikoniveauer er mere kontroversielle, fordi forebyggelsen af MI skal afbalanceres mod risikoen for blødning, både i tarmen og i hjernen for at producere hæmoragisk slagtilfælde., Spørgsmålet om, hvorvidt hypertensive patienter bør rådes til at tage aspirin rutinemæssigt syntes at have været løst ved Hypertension Optimal Behandling (HOT) undersøgelse, hvor næsten 19,000 hypertensive patienter blev randomiseret til at tage acetylsalicylsyre 75 mg/d eller placebo, og fulgte i 5 år. Resultatet, som blev offentliggjort i 1998, konkluderede, at aspirin reduceret større kardiovaskulære hændelser med 15% (p =0.03) og alle MIs med 36% (p =0.002). Der var ingen effekt på slagtilfælde., For at sætte fordelene i perspektiv viste det varme forsøg, at lavdosis aspirin forhindrede mellem en og to større kardiovaskulære hændelser per 1000 patientår (svarende til 100 patienter behandlet i 10 år). Sagt på en anden måde, 176 patienter skulle behandles i 4 år for at forhindre en begivenhed. Konklusionen af denne analyse var ,at ” Forbindelse af acetylsalicylsyre med antihypertensiv behandling derfor kan anbefales, forudsat at blodtrykket kontrolleres godt, og risikoen for gastrointestinal og nasal blødning vurderes omhyggeligt.,”I overensstemmelse med dette resultat erklærede den nylige syvende rapport fra Det Fælles Nationale Udvalg for forebyggelse, påvisning, evaluering og behandling af højt blodtryk, at “lavdosis aspirinbehandling kun bør overvejes, når kontrolleres på grund af den øgede risiko for hæmoragisk slagtilfælde, når hypertension ikke kontrolleres.”Så der tror man måske, at sagen skal hvile.,

Ja, det kunne have, hvis den AMERIKANSKE Food and Drug Administration (FDA) havde ikke aftalt at gennemgå en “citizen’ s petition”, som blev fremlagt af Bayer HealthCare, den førende producent af aspirin, om, at “aspirin bør anbefales for personer, der A) har en 10% eller større risiko for arrangementer over 10 år, eller B), for hvem der er en positiv ydelse, som bedømt ud fra deres leverandører af sundhedsydelser.,”En lignende anmodning var blevet fremsat tidligere, og FDA’ s Kardiorenale Rådgivende Udvalg gennemgik beviserne i 1989, men konkluderede, at der ikke var tilstrækkelige beviser til at understøtte et primært forebyggelseskrav. På det tidspunkt var der kun to primære forebyggelsesundersøgelser, der blev offentliggjort i 1988 og 1989, begge med mandlige læger som emner. Den første var den britiske Lægerundersøgelse, som ikke fandt nogen samlet fordel hos 5138 læger behandlet med 500 mg aspirin eller placebo i 6 år og bemærkede også en højere risiko for gastrointestinal blødning., Den anden var Physicians’ Health Study, som randomiserede, 22,000 læger til 325 mg aspirin eller placebo hver anden dag. Forsøget blev afsluttet for tidligt, fordi der var en markant reduktion i fatale og ikke-dødelige MIs.

siden da er tre andre primære forebyggelsesforsøg blevet offentliggjort: Thrombosis Prevention Trial (TPT), the Primary Prevention Project (PPP) og HOT., Disse fem undersøgelser, der omfattede i alt 55.000 deltagere, blev revideret i en meta-analyse af den AMERIKANSKE Forebyggende Services Task Force i 2002, som forventede risici og fordele af aspirin i henhold til patienternes grad af risiko for koronar hjertesygdom (CHD). Fire af de fem undersøgelser (undtagelsen er den britiske Lægerundersøgelse) viste en reduktion i MIs, men ingen fandt nogen forskel i den samlede dødelighed., Analysen antog, at antallet af forebyggede MIs ville være proportional med patienternes risiko for MI, og at risikoen for gastrointestinal blødning og hæmoragiske slagtilfælde ville være den samme hos patienter med lav og høj risiko. Skøn, der førte til den Task Force anbefale aspirin hos patienter med moderat risiko (10% over 10 år) var, at over en 5-årig periode, hvis 1000 sådanne patienter, der tog aspirin, 14 MIs ville blive forhindret til en pris af én hæmoragisk slagtilfælde og tre større gastrointestinale blødninger., American Diabetes Association kom til lignende konklusioner: “overvej aspirinbehandling som primær forebyggelsesstrategi hos mænd og kvinder med højrisiko 1 eller type 2 diabetes.”American Heart Association var mere forsigtig med sin erklæring: “yderligere data i primær forebyggelse er nødvendige for fuldstændig vurdering af aspirins fordel-til-risiko-forhold.”

fortalere for godkendelse af aspirin til primær forebyggelse hos patienter med moderat risiko gjorde flere punkter ved den nylige FDA-høring. Den første havde at gøre med den nuværende og forventede sygelighed af CHD., For det første er antallet af nye tilfælde ikke faldet, selv om der har været en meget offentliggjort reduktion i CHD-dødelighed i de sidste 20 år. For det andet vil den nuværende epidemi af fedme resultere i en markant stigning i nye tilfælde i de kommende år. For det tredje er 20% af tilfældene til stede som pludselig død. For det fjerde er kongestiv hjertesvigt, som er et stort resultat af CHD, en af de eneste kroniske sygdomme, for hvilke forekomst og dødelighed er steget hvert år i løbet af de sidste 25 år.,

i betragtning af disse argumenter og henstillinger fra etablerede myndigheder kan det forventes, at FDA ‘ s Rådgivende Udvalg let vil acceptere borgernes andragende. Faktisk stemte udvalget, som jeg er medlem af, 11 til tre imod den foreslåede mærkeændring. Der var en række grunde, der antydede, at beviserne ikke var så robuste som oprindeligt foreslået. Disse bærer gå ind i nogle detaljer, fordi argumenterne har at gøre med, hvordan data fra kliniske forsøg analyseres og præsenteres., Først, da den faktiske 10-årige CHD-risiko i de primære forebyggelsesforsøg blev undersøgt, faldt kun en (TPT) i gruppen “moderat risiko” (10% -20% over 10 år); de andre var alle mindre end 10%. TPT viste en 32% reduktion af ikke-fatal MIs med aspirin og en mindre reduktion af alle MIs (29%)., Hos højrisikopatienter reducerer aspirin chancerne for enhver alvorlig vaskulær begivenhed med omkring 25% og reducerer også risikoen for slagtilfælde og dødelighed, et meget andet billede fra de primære forebyggelsesundersøgelser, som det blev hævdet af FDA-korrekturlæserne, gør det svært at ekstrapolere fra den ene risikogruppe til den anden. De fleste hypertensive patienter er i de moderate eller højrisikogrupper, især hvis de er ældre end 60 år.,

En analyse, der præsenteres af Antitrombotisk Trialists’ Collaboration samlet data fra de fem primære forebyggelse, forsøg og grupperes de enkelte deltagere i tre risikogrupper: lav (<10% risiko for CHD over 10 år), moderat (10%-19%) og høje (>20% risiko). Som forventet var langt de fleste i gruppen med lav risiko., For gruppen med moderat risiko svarede reduktionen af MI til de samlede resultater (en reduktion på 35%), men stigningen i antallet af slag (33%) var meget højere end for hele prøven (et fald på 9% i lavrisikogruppen).

Et problem var, at med undtagelse af TPT, hvor der var en marginal reduktion i alle MIs (p <0.,04), nåede ingen af de andre primære forebyggelsesforsøg deres primære mål, som i begge tilfælde var at reducere kardiovaskulær dødelighed eller en kombination af dødelige og ikke-fatale kardiovaskulære endepunkter (MI og slagtilfælde, fatale og ikke-fatale). Selv i PHS, som blev stoppet for tidligt på grund af en dramatisk 44% reduktion i MIs, var der ingen antydning af nogen effekt på dødeligheden, hvilket var det angivne primære slutpunkt. PPP blev også afsluttet tidligt, med udsagnet om, at ” aspirin sænkede hyppigheden af alle slutpunkter.,”Men det primære endepunkt (større fatal og nonfatal hjerte-kar-hændelser), blev ikke opnået (selv om den relative risiko var 0,71, konfidensintervallet var 0.48 – 1.04, hvilket indikerer en mangel på betydning). På samme måde, selv om MIs blev reduceret (den relative risiko var 0,69), var effekten ikke signifikant. Hvad der var signifikant var “samlede kardiovaskulære hændelser eller sygdomme”, som omfattede genstande som angina og forbigående iskæmiske angreb. At hævde positive resultater, når det primære slutpunkt ikke er opfyldt, kan virke rimeligt, men det kan også føre til problemer., Som det fremgår af en førende lærebog om kliniske forsøg, “eksklusive randomiserede deltagere eller observerede resultater eller responsvariabler kan føre til partiske resultater af ukendt størrelse eller retning.”Flere eksempler kommer til at tænke på uventet positive resultater, som ikke var en del af den oprindelige hypotese ende punkter, som den Prospektive, Randomiserede Amlodipin Overlevelse Vurdering (ROS) og Evaluering af Losartan i den Ældre Undersøgelse (ELITE) forsøg, der førte til en større forsøg, der havde negative resultater — ELITE II og ROS-2., Interessant nok blev resultaterne af ros-2 (En undersøgelse af virkningen af amlodipin på dødelighed hos patienter med hjertesvigt) præsenteret på American College of Cardiology-mødet i 2000, men de endelige resultater er endnu ikke offentliggjort.

et andet problem vedrørte den type MI, der blev forhindret af aspirin. Som de andre analyser havde understreget, viste FDA-analysen, at der var en konsekvent reduktion af ikke-fatal MI, men ingen effekt på fatal MI; imidlertid var det relative antal fatale MIs relativt lille (16% af det samlede antal)., Erklæringen i den varme publikation om, at aspirin reducerede de samlede kardiovaskulære hændelser med 15% og alle MIs med 36%, er faktisk vildledende, fordi disse analyser udelukkede tavse MIs. De varme trialister havde faktisk indsamlet data om tavse MIs, som blev diagnosticeret ved at sammenligne elektrokardiogrammer (EKG ‘ er) taget i begyndelsen og slutningen af undersøgelsen. Deres begrundelse for at udelukke tavse MIs fra den endelige analyse var “at gøre resultaterne sammenlignelige med resultaterne fra andre interventionsundersøgelser, og da 14% af EKG’ erne ikke kunne opnås, blev tavse myokardieinfarkter analyseret separat.,”Som vist i en af tabellerne i den oprindelige publikation, da tavse MIs blev medtaget i kategorien “Alle myokardieinfarkt”, var der ikke længere nogen signifikant virkning af aspirin. Antallet af tavs MIs i VARMT var ikke trivielt: 39% af det samlede antal, og der var faktisk et større antal af dem i aspirin-gruppen end i placebogruppen (75 vs. 57)., Fordi vi ikke har nogen måde at vide, om vores patienter vil have en ikke-dødelig og ikke-Silent MI i modsætning til en anden kardiovaskulær begivenhed, fordelene ved at tage aspirin til patienter, der endnu ikke har erklæret, hvilken type begivenhed de vil opleve, er i bedste fald marginale.

så resultaterne af den varme undersøgelse vedrørende virkningerne af aspirin står eller falder alt efter om tavse MIs er inkluderet eller ej., Fordi de tavse MI-data blev indsamlet og analyseret, ser det ud til, at bagatellisering af deres betydning i den varme rapport var en post hoc-beslutning. Data blev inkluderet i en af tabellerne af papiret (Tabel VI), men de udsagn i diskussionen, at undersøgelsen “giver meget klare beviser for, at en betydelig gavnlig handling af acetylsalicylsyre på fatal og nonfatal akut myokardie infarkter,” og at “integration af tavs myokardieinfarkt blandt events begrænset fordelene ved acetylsalicylic acid” er en tilsnigelse., Inkluderingen af tavse MIs “begrænsede” ikke fordelene – det udslettede dem.

hovedargumentet for at inkludere tavse MIs er, at de forudsiger et negativt resultat. Således i Framingham Heart Study blev 25% af MIs opdaget ved undersøgelse af rutinemæssige EKG ‘ er, som enten ikke havde forårsaget nogen symptomer eller atypiske, der ikke havde ført til en klinisk diagnose af MI., Opfølgning af disse forsøgspersoner viste, at de uigenkendte infarkter var lige så sandsynlige som de anerkendte for at føre til død, hjertesvigt eller slagtilfælde, og i Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) blev 25% af MIs kun anerkendt ved EKG-ændringer uden nogen historie med indlæggelse. Disse tavse MIs havde en lignende prognose som dem, der var blevet klinisk diagnosticeret.

spørgsmålet om virkningerne af aspirin hos kvinder var også et problem. Kun to af de fem undersøgelser omfattede alle kvinder (HOT og PPP)., I den største af disse, den varme undersøgelse, var der ingen effekt af aspirin på dødelig eller ikke-dødelig MIs. Womenomen ‘ s Health Study skal hjælpe med at besvare dette spørgsmål

de fleste af undersøgelserne behandlede ikke spørgsmålet om hypertension. TPT omfattede patienter med ukontrolleret hypertension (op til et blodtryk på 170/100 mm Hg), men det gennemsnitlige systoliske tryk ved indgangen var 139 mm Hg., En subgruppe analyse af TPT fandt, at der var nogen fordel i at aspirin hos patienter, hvis systolisk blodtryk >145 mm Hg, men der var en reduktion på 25% i MIs i patienter med belastninger mellem 130 og 145 mm Hg. Den varme undersøgelse indikerede, at aspirin hos mennesker, hvis blodtryk er godt kontrolleret, giver en samlet nettofordel, hvis tavse MIs udelukkes, selvom det var ret lille. Der var fordel hos patienter, hvis blodtryk var meget godt kontrolleret (et diastolisk tryk under 85 mm Hg), men ikke hos dem, hvor det forblev højt., Desværre blev det tilsvarende systoliske tryk ikke givet. Der var også en betydelig fordel hos patienter, der havde nedsat nyrefunktion, eller som gik ind i undersøgelsen med meget højt systolisk tryk (>180 mm Hg). Forfatterne af undersøgelsen anbefalede, at lavdosis aspirin anbefales til patienter, hvis blodtryk er godt kontrolleret, især hvis de er i høj risiko for hjertesygdomme, og også hvis de har en vis grad af nyreskade.,

beslutningen om at anbefale, at en symptomless patienten tage medicin for resten af hans eller hendes liv, der har en meget lille chance for at forebygge en negativ begivenhed, og en endnu mindre chance for, at det kan forårsage en anden type af utilsigtet hændelse, er ikke at være påtaget sig let. Hverken patienter eller læger er vant til at evaluere risiko kvantitativt, men det er noget, vi bliver nødt til at blive bedre til., Som praksis med medicin udvikler sig mod forebyggelse af sygdom i stedet for at behandle akutte katastrofer, beslutningsprocessen bliver en af gråtoner i modsætning til sort og hvid. Dette kræver bedre kommunikation af risiko for vores patienter, for hvem det måske ikke er intuitivt indlysende, at en 10-årig risiko for et hjerteanfald på 15% betragtes som moderat, mens en 25% risiko betragtes som høj. Hvis vores råd skal følges, skal det være en fælles beslutning truffet af både patienten og lægen.