Bidrag af cortisol suppression test for forståelsen af psykiske lidelser: En udførlig gennemgang af litteratur | Endocrinología y Nutrición (engelsk Udgave)

Regulering af hypothalamus–hypofyse–binyre-aksen

Adrenokortikotropt hormon (ACTH) og cortisol-niveauet stiger hurtigt i medlemsstaterne af fysisk eller psykisk stress, hypoglykæmi, eller feber. A .is regulering afhænger hovedsageligt af tre mekanismer., Den første mekanisme medieres af pulsatile corticotropin-frigivende hormon (CRH) som en funktion af de endogene cirkadiske rytmer i centralnervesystemet. I den anden reguleringsmekanisme stimulerer ACTH binyrebarken gennem den fascikulære zoneone, hvor glukokortikoider (kortisol og kortikosteron) udskilles, og den retikulære .one, der producerer androgener, såsom dehydroepiandrosteron (DHEA) og androstenedion., Endelig er der den tredje regulerende mekanisme er feedback-kredsløb, der dannes af cirkulerende glukokortikoider, af den generelle strøm på hypofysen, hypothalamus, og andre områder uden for hypothalamus–hypofyse–binyre-aksen (HPA), som hippocampus.1

på samme måde som ACTH viser daglig kortisolsekretion en stærkt markant døgnrytme (maksimale niveauer om morgenen og lave niveauer om aftenen). ACTH regulerer cortisolfrigivelse fra binyrebarken. Hypothalamisk CRH er regulatoren for ACTH., Cortisol virker gennem et negativt reguleringssystem, der påvirker ACTH og CRH-frigivelse.1

Måling af kortisol niveauer

Da cortisol niveauer forandring i løbet af dagen, blod cortisol-niveauet skal være relateret til prøveudtagning, og da nogle laboratorier, der ikke har deres egen reference cortisol niveauer, alt afhængig af prøveudtagning, et alternativ er at måle cortisol på omkring midnat, hvor det højeste niveau er nået. Blod er den valgte prøve, selvom måling også kan udføres i spyt. Hvis cortisolniveauet er højt i disse test, er der sandsynligvis nedsat kortisolsekretion., Der anmodes efterfølgende om andre undersøgelser for at fastslå årsagen til sådanne stigninger.

Cortisol i 24-timers urin

Dette er også kendt som urinfri cortisol, og bruges ofte til at vurdere den samlede cortisolproduktion.

Corticotropin-releasing hormon stimulation test

I denne test, CRH injiceres, og ACTH og cortisol-niveauer er målt på forskellige tidspunkter: lige før CRH administration (basal niveau) og seriel over tid, for eksempel 30 og 60min efter CRH administration. Den normale respons repræsenterer maksimale ACTH-niveauer efterfulgt af maksimale cortisolniveauer., De fleste patienter med Cushings syndrom, på grund af enten binyretumorer eller tumorer, der inducerer ektopisk ACTH-sekretion, reagerer ikke på administration af CRH. ACTH kan måles i blodprøver taget gennem et kateter placeret i de underordnede petrosale bihuler, som er venøse formationer, der bærer blod fra hypofysen.

Dexamethason suppression test

Dexamethason er et syntetisk steroid, der efterligner cortisol handling, der fremkalder feedback hæmning af CRH og ACTH-produktion., Der er forskellige former for denne undertrykkelsestest, der bruges til at bekræfte diagnosen Cushings syndrom. Det normale respons på de .amethason består af undertrykkelsen af kortisolsekretion. Patienter med Cushings syndrom viser ikke tilstrækkelig undertrykkelse af kortisolsekretion efter en enkelt lav de .amethasondosis indgivet ved sengetid, og de .amethasonundertrykkelsestesten (DST) betragtes derefter som positiv.2 højere de .amethason-doser kan også administreres over 48 timer for at differentiere en ACTH-udskillende hypofysetumor fra andre potentielle årsager til Cushings syndrom.,for at tale om depression skal der findes mindst to kliniske symptomer: lavt humør og anhedoni eller tab af interesse for normalt behagelige aktiviteter.,3 Den nuværende psykiatriske klassifikationer, der opdeler depression i to store grupper: den store depression, som omfatter alvorlige depressioner, som har varet i mindst to uger, der har en større biologisk substrat og kan nedsætte den samlede funktion af emnet; og dystymi, der omfatter milde depressioner, som har varet i mindst to år, er der en større neurotiske substrat og forringer den samlede funktion af emnet i mindre omfang. Undersøgelser af depression og aktivitet af HPA-aksen startede i slutningen af 60 ‘ erne, da en gruppe forskere ledet af Carroll et al.,4-6 rapporterede stigninger i kortisolsekretion, der er ildfast mod de .amethasonundertrykkelse hos 1-mg DST hos patienter med svær depression. Dette var tidligere set hos patienter med Cushings syndrom (tabel 1). Baseret på disse undersøgelser blev det konkluderet, at 1-mg DST havde 67% følsomhed og 96% specificitet til identifikation af patienter med depressive symptomer på en melankolsk type.4-8 melankolsk depression betragtes som en meget arvelig undertype af større depression med et signifikant biologisk substrat, deraf navnet på endogen eller melankolsk depression., Imidlertid blev følsomheden af DST hos patienter med større depression estimeret til kun 44%, selv om det viste sig at stige med tilstedeværelsen af psykotiske symptomer (67-78%) og symptomer på blandet mani. Med andre ord steg følsomheden, når der var flere variabler af et endogent eller biologisk substrat.4-8 dette fund blev fundet hos både børn og voksne uanset køn. En af de praktiske anvendelser af DST i affektive lidelser som depression var som en forudsigelse for respons på lægemiddelbehandling., Patienter med en positiv suppressionstest (dem, der ikke viste nogen suppression i DST ved hjælp af 1 mg) blev set at drage mindre fordel af placebo-behandling og mere af lægemiddelbehandling sammenlignet med patienter med en negativ test. Den diagnostiske værdi af 1-mg DST ikke kan sikres, at patienter med svær depression kriterier, fordi det kun har 44% sensitivitet, og fordi major depression er en heterogen tilstand, der omfatter flere typer af depression, herunder psykotiske, endogen, post-partum, og anancastic depression, blandt andre., Det kan dog være af værdi som en prognostisk markør, fordi patienter med en positiv 1-mg DST har en bedre respons på lægemiddelbehandling end dem med en negativ DST. I 90 ‘ erne, i overensstemmelse med de registrerede data, Young et al.9-11 viste hyperaktivitet af hypothalamisk CRH-frigivende hormon med udfladning af ACTH-respons hos depressive patienter (tabel 1).

I atypiske depression, i modsætning til basal hypercortisolism set melankolsk depression, patienter har en lavere basal niveau og en højere andel af det normale niveau. I 2002 blev Levitan et al.12 bemærkede lavere cortisolniveauer efter administration af de .amethason ved atypisk depression sammenlignet med andre typer depression (melankolsk og psykotisk). I undersøgelser udført af asnis et al., i 1995,13,14 blev der også set forhøjede cortisolniveauer ved atypisk depression efter indgivelse af desipramin 75 mg (en selektiv norepinephrin-genoptagelsesinhibitor), hvilket antydede mindre dysfunktion af det noradrenerge system.

resultaterne hos patienter med dysthymi viste en ikke-suppressorhastighed svarende til normale forsøgspersoner, men signifikant lavere sammenlignet med depressive patienter.15,16 dog en undersøgelse foretaget af Brambilla et al. i 198917 fandt ingen forskelle mellem dysthymi og større depression.,

studier i neurotiske lidelser

neurose blev traditionelt defineret som en gruppe af psykiske sygdomme uden tegn på organisk læsion, bevaret virkelighedstest og et højt angstniveau. Ifølge DSM-IV-TR omfatter neurose blandt andet humør, angst, somatomorfe, dissociative, faktuelle og personlighedsforstyrrelser.3 uenighed findes i DST-undersøgelser i obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD), hvor antallet af ikke-suppressorer varierer meget i de forskellige rapporter (0-41%). Mens undersøgelser udført i slutningen af 80 ‘ erne af Insel et al., Cottrau.et al., og Schlesser et al., rapporteret en ikke-suppressorhastighed svarende til den,der blev fundet i melankolsk depression (højere end 25%), 18-21 andre undersøgelser udført i det samme årti af Lieberman et al., Monteiro et al., Vallejo et al., og Curtis et al. rapporteret markant lavere satser.21-25 Curtis et al., analyseret i 198225 sådanne uoverensstemmelser, der er i en prøve af 29 neurotiske patienter og konkluderede, at DST abnormiteter i disse patienter, der afhang tilføjet affektiv lidelse, fordi tre af de fem ikke-suppressorer (17%) opfyldte DSM-III-R kriterierne for depressiv lidelse, og de havde alle scorer højere end 17 i Hamilton-test for depression. Derudover blev der observeret en høj korrelation mellem disse scoringer og cortisolniveauer efter administration af de .amethason. Alt dette tyder på, at depression formidler resultaterne af DST.,

undersøgelser udført i 80 ‘ erne om paniklidelse af Curtis et al., Sheehan et al., Lieberman et al., og Goldstein et al. 15%) af ikke-suppressorer i DST.25-34 en undersøgelse udført af Sheehan et al. i 198326 fandt personer med paniklidelse kun tre unormale DSTs blandt 20 patienter diagnosticeret med panikanfald eller agorafobi, og de syntes også at kunne henføres til andre årsager end panik eller agorafobi. En yderligere undersøgelse foretaget af Lieberman et al. i 198327 rapporterede en 7.,8% ikke-undertrykkelse blandt 51 patienter med panikanfald. På den anden side, Goldstein et al. i 198733 fandt unormale DSTs hos tre ud af 35 patienter med angst (to med agorafobi og panikanfald og en med panikanfald uden agorafobi).

undersøgelser udført af Grunhaus et al. og Ceulemans et al. i 1987 og 1985 henholdsvis fundet satser svarende til dem, der findes i depressioner.35,36 under alle omstændigheder, som påpeget af Ceulemans et al., bør virkningen af stress på DST overvejes. I 90 ‘ erne, Coryell et al.29 fandt ingen undertrykkelse i 47.,5% af 40 prækirurgiske personer uden psykiatrisk historie. De høje ikke-suppressionsrater hos disse patienter afspejlede sandsynligvis ikke-specifik stress. Dette kan være grunden til, at disse forfattere fandt et forhold mellem ikke-undertrykkelse og tilstedeværelsen af flere angstsymptomer, større social og erhvervsmæssig handicap og øget hyppighed af comorbid depression.

undersøgelser i Ski .ofreni

undersøgelser udført i 90 ‘ erne hos patienter med ski .ofreni er modstridende. Fraværet af kortisolundertrykkelse i DST er stort set blevet bemærket, men dets ætiologi er ikke klar., Det kan være relateret til depression eller til negative symptomer, som foreslået af Ismail et al.37 dog Pivac et al. fundet lignende ikke-undertrykkelse priser hos skizofrene patienter med positive (56%) og negative (53%) symptomer.38 et forhold mellem selvmordsadfærd og et fravær af undertrykkelse, som foreslået af Le .is et al., 39 blev heller ikke fundet.

undersøgelser i kronisk træthedssyndrom

undersøgelser udført af Gaab et al. i 2002 af patienter med kronisk træthedssyndrom fandt normale cortisolniveauer, der viste øget og langvarig de .amethasonundertrykkelse.,40 denne stigning i negativ feedback af HPA-aksen kan være en forklaring på ændringer i HPE-aksefunktion, der tidligere er rapporteret hos disse patienter.

Undersøgelser med dexamethason suppression test ved doser på 0,5 mg og 0,25 mg

Det vendepunkt, der fører til den nylige genoplivelse af neuropsykiatriske interesse i dexamethason var de undersøgelser, der er gennemført på differential diagnose af post-traumatisk stress disorder (PTSD) og depression, som viste, overfølsomhed af HPA-aksen, på patienter med PTSD., Indledende undersøgelser viste, at urin gratis cortisol blev øget i depression og faldt i PTSD; at plasma-kortisol-niveauer efter dexamethason 1mg blev øget i depression og faldt i PTSD; der, som foreslået af Rinne et al.41 i 2002 blev ACTH-respons på CRH reduceret under begge tilstande; og vigtigst af alt, at antallet af glukokortikoidreceptorer i lymfocytter blev reduceret i depression og øget i PTSD (tabel 1). Dette demonstrerede overfølsomheden af HPA-aksen til lave de .amethasondoser hos personer med PTSD., Den øgede glucocorticoid receptor tæthed i lymfocytter fra patienter med PTSD ses ved hjælp af cytosolic radioligand analyse kunne tyde på en øget følsomhed over for feedback hæmning systemer af-aksen, i hypofysen glucocorticoid-receptor-niveau.

Det var så den hypotese, at patienter med PTSD kan vise undertrykkelse i DST med lavere doser end 1mg af dexamethason, og 0,5 mg dexamethason (halvdelen af det sædvanlige dosis) begyndte at blive brugt., Ved denne dosis fortsatte patienter med PTSD med at udvise suppression, et respons, som ikke oprindeligt var forventet, mens depressive patienter ikke havde nogen suppressorrespons. Denne nye version af den klassiske test blev anset for at differentiere depression fra PTSD. Forskellen kan dog skyldes tidligere historie. Efter en traumatisk begivenhed Udvikler personer med posttraumatisk stress og personer med større depression, men signifikant tidligere traumer, større undertrykkelse. Depressive patienter uden forudgående traumer har ingen suppressorrespons. Lindley et al., i 2004, var ikke i stand til at vise de tidligere fund af nedsat basal plasma-og hypersuppression i post-traumatisk stress ved at måle gratis kortisol i spyt fra krigsveteraner.42

Baseret på disse undersøgelser viser betydningen af en historie af traumer i tilblivelsen af personlighedsforstyrrelser og på grund af betydelig komorbiditet mellem PTSD og borderline personlighedsforstyrrelse (BPD), svar til cortisol begyndte at blive undersøgt hos disse patienter. Således nogle forskere43 gennemførte undersøgelser med DST hos patienter diagnosticeret med BPD og comorbid diagnose af PTSD., Undersøgelser med 0,5 mg DST rapporterede en højere undertrykkelse sats i DST hos patienter med BPD, og comorbid diagnosticering af PTSD, men ikke hos patienter med BPD, men ingen PTSD. Disse undersøgelser viste en cortisol undertrykkelse svar til at lave dexamethason doser, selv om et betydeligt antal af kontrolpersonerne havde også høj undertrykkelse priser (70-80% ved en dosis på 0,5 mg).,

Fortsat med forskning linje af barndommen traumer, patienter med BPD blev rapporteret til at have øget ACTH og cortisol svar til stimulation med CRH-dexamethason, mens hvis de udviklede posttraumatisk stress, deres reaktion på ACTH var attenuated41 (Tabel 1). En historie med overgreb mod børn havde større indflydelse på dette svar end en diagnose af BPD selv. En efterfølgende undersøgelse rapporterede en reduktion af denne hyperresponse af HPA-aksen hos kvinder med BPD, der havde lidt børnemishandling ved brug af lægemiddelbehandling med fluvo .amin.,44

i samme linje forsøgte en gruppe forskere at øge DST ‘ s specificitet ved at reducere de .amethasondosis til 0, 25 mg.45 de antog, at den normale population ikke ville undertrykke plasmakortisol, dvs.deres plasmaniveauer ikke ville overstige 5mcg/dL. Ved at udelukke personer uden sygdom ville påvisning af en suppressor hyperresponse hos personer med BPD blive lettere.,

undersøgelsen fandt en signifikant højere suppressionsrate hos patienter diagnosticeret med BPD og med en historie med barndomstraume sammenlignet med patienter med BPD, men ingen historie med traumer og kontroller. De .amethasondosis anvendt i denne undersøgelse var 0, 25 mg i stedet for den 0, 5 mg dosis, der blev anvendt i tidligere undersøgelser. Undersøgelsen foreslog derfor eksistensen af overfølsomhed af feedbackinhiberingssystemerne for aksen ved hypofyseglukokortikoidreceptorniveau., Formålet med disse undersøgelser var at bekræfte hæmmende hypersensitization af stress-respons-mekanismer hos patienter med BPD, ved at teste cortisol undertrykkelse svar ved hjælp af et minimum stimulus med dexamethason 0,25 mg.,45

Nogle undersøgelser har fundet en høj forekomst af misbrug i barndommen i historien af patienter med spiseforstyrrelser og har relateret det til en større sværhedsgrad af sygdommen og forekomsten af flere bulimic symptomer, tyder på, at ændringer i stress-respons-mekanismer, og i HPA-akse-funktion kan spille en væsentlig rolle i patofysiologien af disse lidelser. Foreløbige resultater tyder på, at der i nogle undertyper af spiseforstyrrelser er overfølsomhed af HPA-aksen med øget følsomhed over for de .amethason.,46-48 dette ligner det, der forekommer i PTSD og BPD, en undersøgelse af 25 kvindelige patienter, der blev diagnosticeret med spiseforstyrrelser, fandt ligeledes, at 12% af disse patienter havde en historie med traumer, skønt der ikke blev fundet noget forhold til subtypen spiseforstyrrelse.48 de patienter, der var mest impulsive og med flere grænseegenskaber, havde et markant højere antal tidligere traumatiske begivenheder. Der blev også fundet et signifikant forhold mellem kortisolundertrykkelse og en historie med traumer, så patienter, der var mere impulsive og med flere grænseegenskaber, havde signifikant lavere cortisolniveauer efter 0.,25 mg de .amethason.

Der er dog forfattere, der er uenige i eksistensen af denne hPa-overfølsomhed hos BPDs. Disse undersøgelser antyder, at vægten af en historie med traumer på hPa-aksedysfunktion afhænger af comorbid PTSD. Der er dog ingen tegn på, at disse ændringer forekommer hos patienter med BPD.

overfølsomhed af HPA-aksen er også vist ved anvendelse af en kombineret de .amethason-og CRH-test. En højere undertrykkelsesrate blev set hos patienter, der blev diagnosticeret med BPD, der havde en historie med traumer til misbrug af børn sammenlignet med dem uden sådan historie.,43,45,49,50

i neuroimaging-undersøgelser har overfølsomhed af HPA-aksen været relateret til hypofysevolumen.45 i magnetisk resonansafbildningsundersøgelser viste patienter med BPD og et højere antal selvmordsforsøg et nedsat volumen.51,52 et nedsat hypofysevolumen er også set hos patienter med BPD og en betydelig historie med traumer.52

forhold til dimensionelle træk

undersøgelser i raske populationer udført af McCleery et al. i 2001 og 2001obel et al., i 2004 fandt, at personer med lav neurotisme viste en signifikant større cortisolrespons på CRH-de .amethason-testen (høj reaktivitet) sammenlignet med personer med høj neurotisme.53,54

andre forfattere, såsom Rosenblitt et al. i 2001,55 gennemført lignende undersøgelser i universitetsstuderende ved hjælp af sensationuckerman sensation søger skala og måling testosteron og cortisol. Som forventet havde mænd højere skala end kvinder. Resultaterne understøtter eksistensen af et signifikant omvendt forhold mellem kortisol og sensationssøgning hos mænd, men ikke hos kvinder., Denne forskel opretholdes selv efter justering for testosteronniveauer og alder.

en yderligere undersøgelse af Sch .eit .er et al. udført i 2001,56 anvendte SOMMERTID, og den reviderede version af Millon Clinical Multiaxial Inventory (MCMI-II) at analysere patienter med depressiv lidelse med en klinisk relevant personlighedsforstyrrelse, og fandt, at undertrykkere havde signifikant højere score i forhold til ikke-undertrykkere i seks af de 13 MCMI-II skalaer: borderline, passiv-aggressiv, skizoid, schizotypal, undvigende, og selvdestruktiv.,

konklusion

undersøgelse af cortisolrespons kan være nyttig til at identificere eller forudsige prognosen for nogle psykiatriske lidelser.

Depression har traditionelt været den mest undersøgte sygdom på dette område og er forbundet med basal hyperkortisolisme svarende til den, der ses i nogle endokrine lidelser, såsom Cushings syndrom.2 patienter med større depression har vist fravær af kortisolundertrykkelse efter DST ved anvendelse af en lav dosis 1 mg de .amethason., Følsomheden af DST til diagnosticering af større depression var større, jo højere antallet af melankolske, endogene og psykotiske symptomer. Undersøgelser udført på dette område konkluderede, at DST kunne have prognostisk værdi, fordi personer med en positiv DST havde et mere gunstigt respons på lægemiddelbehandling sammenlignet med psykoterapi og placebo.,5-7 Dog, nogle værdiforringelse i denne test er blevet set i mange psykiatriske sygdomme som anoreksi nervosa, OKT, degenerativ demens, manisk lidelser og skizofreni, hvilket giver falske oplysninger om inddragelse af kortisol i deres patofysiologiske mekanismer. Interessen for forholdet mellem basal hyperkortisolisme og stress genoplivet, når der blev fundet forskelle mellem større depression og posttraumatisk stresslidelse., Disse undersøgelser viste, at urinfri cortisol blev forøget ved depression og faldt i PTSD, og at serumkortisolniveauer efter 1-mg DST blev forøget ved depression og faldt i PTSD. ACTH-respons på CRH blev reduceret under begge tilstande, og antallet af glukokortikoidreceptorer i lymfocytter blev reduceret i depression og øget i PTSD på trods af basal hyperkortisolisme.

de seneste undersøgelser tyder på, at glukokortikoidreceptorer er ansvarlige for sensibiliseringen af feedbackhæmning af HPA-aksen.,

I sygdomme, hvor der er sammenhæng med traumer historie, en overdrevet cortisol svar på minimum dexamethason stimuli er blevet set som en øget undertrykkelse i svar på 0,25-mg DST. Hos patienter med borderline personlighedsforstyrrelse, hvor vægten af deres traumehistorie er ansvarlig for tilstanden ifølge forskellige forfattere, ses signifikant lavere plasmakortisolniveauer sammenlignet med raske forsøgspersoner eller andre patienter., Som det er tilfældet i depression, hvor de 1-mg DST har prognostisk værdi, i dette tilfælde på grund af manglende cortisol undertrykkelse, fremgår det, at suppressor reaktion på lave doser på 0,25 mg i DST kan også have prognostisk værdi i BPD, fordi undertrykkelse kunne være korreleret til større følelsesmæssig ustabilitet, impulsivitet, og kliniske sværhedsgrad. Dette kunne afspejle dårligere social, familiær og erhvervsmæssig funktion og kunne blive klinisk manifesteret som et øget antal selvmordsforsøg.,57,58

endelig fandt DST-undersøgelser i relation til personlighedstræk, at personlighedsdimensioner relateret til impulsivitet og manglende følelsesmæssig kontrol syntes at være relateret til et overfølsomt kortisolrespons på undertrykkelse, skønt forholdet til neurotisme ikke var helt klart.,53,54 Denne dimension af neurotisme kunne have to forskellige og muligvis modsatte komponenter med hensyn til deres relation til HPA-aksen: en panik-hæmning komponent (sandsynligvis relateret til hypercortisolism) og en emotionel labilitet komponent (sandsynligvis relateret til hypocortisolism og overskydende undertrykkelse i DST).55

interessekonflikter

forfatterne oplyser, at de ikke har nogen interessekonflikter.