Juan Eugenio Hernández-Ávila, Lino Sofia Palacio-Mejía b, Hugo López-Gatell, Celia M Alpuche-Aranda, Diana Molina-Velez, Leonel González-González & Mauricio Hernandez-Avila c
. Národní institut veřejného zdraví, Cuernavaca, Mexiko.
b. Národní rada pro vědu a techniku, Mexico City, Mexiko.
c. Centro Universitario de Los Altos, Universidad de Guadalajara, Carretera a Yahualica, Km 7.5, Tepatitlán de Morelos, Jalisco 47600, Mexiko.,
korespondence Mauricio Hernández-Ávila (email: ).
(vloženo: 30 červenec 2017 – revidovaná verze přijata: 18 prosinec 2017 – přijato: 18 prosinec 2017-zveřejněno online: 28 únor 2018.)
Bulletin Světové zdravotnické organizace 2018; 96: 306-313. doi: http://dx.doi.org/10.2471/BLT.17.201004
Úvod
epidemie Zika virus infekce se objevila v Americe v 2015.1 i když, obecně, tato infekce má mírné příznaky,1 rozsáhlé důkazy naznačují, že to může vést k vrozených vad a neurologických poruch.,2-7 V roce 2016, Mezinárodní Zdravotní Předpisy (2005) Nouzové Výbor doporučil, aby detekovat, sledovat a reagovat na epidemie, postižené země by měly vykazovat údaje o výskytu Zika virus infekce a její komplikace včas.8,9 Ačkoli většina zemí má od té doby za předpokladu, týdenní počty podezření a potvrzených případů a věk-zvláštní útok sazby,10–12Mexico má hlášen pouze symptomatické případy, které byly potvrzeny, pomocí polymerázové řetězové reakce diagnostický test, a to do pěti dnů od nástupu příznaků.,13-15
V nastavení, kde případ detekce, diagnóza a podávání zpráv postupujte podle standardizované kontrolní protokoly, pravidelné nahrávání počty potvrzených případů může pomoci identifikovat vznik epidemie, náčrt křivky epidemie, charakterizovat prostoročasové trendy v disperzi, rozpoznat konec přenosu a sledovat vliv případných regulačních zásahů., Nicméně, odhadnout velikost epidemie, potřebujeme znát nejen počet potvrzených případů, ale také množství podezřelých případů, podíl podezřelých případů, které jsou testovány a tím citlivost testu používány.
odhadli jsme Velikost epidemie infekce virem Zika v Mexiku z počtu potvrzených případů u těhotných žen., Také jsme porovnali výskyt vrozené mikrocefalie, jak bylo hlášeno, rutinně, v národní databázi rodného listu, ve dvou obdobích: před a po potvrzení, že virus Zika cirkuluje v Mexiku.
Metody
Symptomatická infekce
odhaduje celkový počet symptomatických případů Zika virus infekce, která nastala v Mexiku mezi dnem, na který jako první potvrdil Mexický případ byl hlášen, tj. dne 26. listopadu 2015,15 a 20. srpna 2016., Jsme zakládá tyto odhady na počet hlášených potvrzených případů u těhotných žen, které byly hlášeny – Světové Zdravotnické Organizace (WHO), podle Mexického Ministerstva Zdravotnictví,16,17 více než ve stejném období. Předpokládali jsme, že během naší studijní období: (i) všechny těhotné ženy vykazuje příznaky Zika virus infekce byly testovány na virus, jak je doporučeno v národních směrnic, a (ii) výskyt infekce u těhotných žen byla stejná jako u celkové populace., Chcete-li převést absolutní počet případů na počet potvrzených případů na 100 000 těhotenství-měsíců, odhadli jsme počet těhotenství-měsíců během studovaného období. Pro tento, musíme nejprve vypočítat příslušné roční počet živě narozených dětí vynásobením počtu Mexických žen ve věku 15-49 let na začátku sledovaného období, které byly promítnuty příslušné údaje zaznamenané v roce 2010 sčítání lidu a rozvrstvené v pětiletých věkových intervalech,18 jejich odpovídající věkově specifické plodnosti sazby.,19 Dále, pro odhad odpovídající roční počet těhotných žen, celkový počet živě narozených dětí se zvýšil o 11,5% na účet pro těhotenství, která skončila v narození mrtvého dítěte nebo potratu. Míra porodnosti a potratů byla odhadnuta přímo z národních nemocničních registrů a registrů mrtvě narozených dětí.20,21 K účtu pro měsíční změna v porodnosti, rozdali jsme náš odhad roční počet těhotenství podle měsíční rozložení porodů v národní rodný list, registru.,22 s těmito informacemi jsme odhadli počet těhotenství-měsíců během studovaného období. Nakonec jsme těhotenství-měsíce rozdělili do dvou vrstev rizika expozice viru Zika, podle toho, zda bylo bydliště těhotné ženy nejméně 2200 m nad mořem. V Mexiku jsou komáři Aedes aegypti, kteří působí jako vektory viru Zika, endemičtí pouze v nadmořských výškách méně než 2200 m nad mořem.23 odhadujeme nadmořské výšky pobytu z nadmořských výšek zaznamenaných pro každé lidské osídlení v Mexiku v národním sčítání lidu v roce 2010.,24
celkový počet symptomatických infekcí s Zika virus, který došlo v Mexiku v průběhu naší studie období byla odhadnuta vynásobením odhadnuté kumulativní incidence symptomatické infekce u těhotných žen tím, že odhad celkové populace žijící v nadmořských výškách pod 2200 m. Druhý odhad byl projekce na základě údajů shromážděných v roce 2010 sčítání lidu. Také jsme odhadli celkový počet asymptomatických infekcí, za předpokladu, že v Mexiku,jak bylo pozorováno u ohniska ve federovaných státech Mikronésie, bylo 25 4.,5 asymptomatických infekcí pro každou symptomatickou infekci.
Mikrocefalie
Pomocí případů mikrocefalie hlášeny v národním rodný list, databáze,22 jsme odhadovaná roční incidence kongenitální mikrocefalie pro dvě období, že jsme rozděleny do kategorií, z hlediska Zika virus přítomnost v Mexiku, stejně jako dříve (1. ledna 2010 do 30. listopadu 2015) a po (1. prosince 2015-30. září 2017). Pomocí stejné databáze jsme také vytvořili časovou řadu odpovídajících měsíčních incidencí mikrocefalie.,
Mexická databáze rodného listu obsahuje informace o všech porodech registrovaných v Mexiku od roku 2010. Zaznamenané proměnné patří pohlaví a porodní hmotnost dítěte, věk a místo bydliště matky a datum a místo narození. Ošetřující lékař je popis jakékoliv fyzické anomálie, zjištěné při fyzikálním vyšetření dítěte jsou také zaznamenány, jako je odpovídající kód z 10. revize Mezinárodní statistické klasifikace nemocí a přidružených zdravotních problémů (MKN-10).26 jakékoliv anomálie kódované Q02.,Předpokládalo se, že X představuje případ vrozené mikrocefalie. Tyto případy jsme použili k odhadu výskytu mikrocefalie, protože počet případů na 100 000 živých porodů.
pak Jsme použili matematický model, na základě Poissonova přerušena časová řada,27 testovat hypotézu, že výskyt mikrocefalie v Mexiku výrazně zvýšil po Zika virus byl poprvé zjištěn v zemi.,jsme použili rovnici:Yt = B0 + B1T + B2X + offsetwhere Yt představuje počet případů mikrocefalie v období t, B0 představuje základní výskyt mikrocefalie, B1 je změna v incidenci v průběhu času, B2 je odhad incidence rate ratio (IRR) vyplývající ze srovnání incidence v období poté, co virus byl představen s tím, že v období před zavedením, T představuje čas, který uplynul od začátku sledovaného období, v měsících, a X je dichotomický indikátor kódované 1 krát od 1. prosince 2015 a 30. září 2017 a 0 pro všechny ostatní časy., Měsíční počet narozených dětí (N), začleněný jako ofsetový termín, umožňuje odhad výskytu mikrocefalie jako případů na 100 000 živých porodů.
výslednou časovou řadu jsme rozdělili na její součásti, – tj. trend, sezónní variace a zbytkový šum nebo zbytek, pomocí postupu rozkladu sezónního trendu založeného na Lokálně vážené regresi.28 časové řady jsme vybavili třemi různými generalizovanými lineárními smíšenými modely., Pro každého, využili jsme čas jako jediný pevné složky, která umožňuje náhodný intercept podle roku, a v třídění podle nadmořské výšky matky v místě bydliště, stejně jako v našem odhadu incidence symptomatické virus infekce. Čas jsme začlenili jako lineární termín, jako lineární spline nebo jako krychlový spline.29 lineárních drážek umožňuje změnu sklonu osazené přímky v předdefinovaných bodech, známých jako uzly. Kubické splines přidat větší flexibilitu, což umožňuje data, aby se vešly křivku po určitou dobu., Pomocí analýzy rozptylu jsme testovali hypotézu, že časový trend hlášené mikrocefalie se po listopadu 2015 monotónně zvýšil. Pomocí Akaike a Bayesovských informačních kritérií jsme pak vybrali nejvhodnější model.
Výsledky
Symptomatická infekce
odhaduje se, že mezi 25. listopadu 2015 a 20. srpna 2016, byly tam 2 639 451 těhotenství v Mexiku, včetně 1 439 933 v 14 státech, v nichž těhotné ženy s potvrzenou Zika virus infekce byly hlášeny., Od té doby, za stejné období, 953 těhotné ženy s potvrzenou symptomatická Zika virus infekce byly zaznamenány v Mexiku, odpovídající kumulativní incidence těchto infekcí byly odhadnuty na 36.11 a 66.18 případů na 100 000 těhotenství-měsíců, v tomto pořadí (Tabulka 1)., Když jsme násobili odhadované kumulativní incidence symptomatické infekce u těhotných žen celkové populace žijící v nadmořské výšce méně než 2200 m nad mořem, jsme získali odhad 60 172 počet symptomatická Zika virus infekce, která nastala po celém Mexiku mezi 25. listopadu 2015 a 20. srpna 2016. Náš odhad odpovídajícího počtu asymptomatických infekcí byl 4, 5krát vyšší, tj. 270 774.
- tabulka 1., Počet těhotenství a uvádí čísla a výskyt potvrzen Zika virus infekce u těhotných žen, Mexiko, 25. listopadu 2015-2 září 2016
html, 14kb
Mezi 25. listopadu 2015 a 20. srpna 2016, každý z 14 států Mexických uvedlo alespoň jeden potvrzený případ Zika virus infekce. Dohromady těchto 14 států představuje 38% rozlohy země a 44% národní odhadované populace v roce 2015. Kumulativní výskyt symptomatické potvrzené infekce u těhotných žen se pohyboval od 0.,75 případů na 100 000 v severním státě Nuevo León na 265 případů na 100 000 v jihozápadním Guerreru (Tabulka 1). Po Guerrero, státy s nejvyšší incidence byla jižních státech Chiapas a Oaxaca, s 197.4 a 115.6 případů na 100 000, resp.
Mikrocefalie
Jsme zjistili, že, pokud jde o počet případů na 100 000 narozených dětí, výskyt mikrocefalie v období po Zika virus byl představen v zemi byla výrazně vyšší než v období před zavedením. V Mexiku 12.,Bylo zaregistrováno 7 milionů porodů a v období před zavedením viru Zika bylo hlášeno 468 případů vrozené mikrocefalie. Odpovídající odhaduje výskyt mikrocefalie byl 3.7 (95% konfidenční interval, CI: 3.34 na 4.01) případů na 100 000 porodů. V kontrastu, v období po Zika virus se seznámil, tam byla 3,7 milionu registrovaných porodů a 428 hlášených případů mikrocefalie, což se odhaduje kumulativní incidence 11,5 (95% CI: 10.42, aby 12.6) případů na 100 000 obyvatel., Poisson interrupted time-series model indikován odpovídající zvýšení sazby mikrocefalie asi 3-krát (IRR: 2.9; 95% CI: 2,3 až 3,6 v). Očekává se, že nárůst byl výraznější u těch, kteří žijí na méně než 2200 m nad mořem (IRR: 3.4; 95% CI: 2,9-3.9), než u těch, kteří žijí ve vyšších nadmořských výškách (IRR: 2.7; 95% CI: 1,2-3.4). Obr. 1 ukazuje měsíční výskyt matek žijících pod 2200 m a ve vyšších nadmořských výškách.
Obr. 1., Měsíční incidence kongenitální mikrocefalie v závislosti na výšce matky v místě bydliště, Mexiko, leden 2010–září 2017
když byla porovnána dobrota každého ze tří zobecněných lineárních smíšených modelů (Tabulka 2), bylo zjištěno, že model linear-spline je vhodný pro data z obou výškových kategorií., Model cubic-spline byl však pouze vhodný pro údaje o populacích žijících v nadmořské výšce menší než 2200 m (obr. 2).
- tabulka 2. Dobré přizpůsobení tří matematických modelů měsíčnímu počtu případů vrozené mikrocefalie, Mexiko, 2010-2016
html, 5KB
Obr. 2., Grafický výstup zobecněný lineární smíšený model časové řady pro výskyt kongenitální mikrocefalie, Mexiko, leden 2010–září 2017
diskuse
odhadovali jsme, že mezi 25.listopadem 2015 a 2. zářím 2016 se v Mexiku vyskytlo 60 172 symptomatických infekcí virem Zika. I když jsme přesvědčeni, že tento odhad je konzervativní, to je ještě asi 40 krát vyšší, než je uvedeno v odpovídajícím incidence již bylo dříve oznámeno, 1.66 případů na 100 000 obyvatel,16 a téměř 30 krát vyšší než počet potvrzených Zika hlášeny případy pro Mexiko během této doby.,17
naše další odhady naznačují trojnásobné zvýšení výskytu mikrocefalie po potvrzeném zavedení viru Zika. Mnoho z našich matematické modelování také naznačuje, že zavedení viru byla pozitivně spojena s významným zvýšením měsíční incidence mikrocefalie, zejména mezi populací žijící nižší než 2200 m nad mořem.
Naše národní odhad počtu symptomatická Zika virus infekce, která nastala na 100 000 těhotenství-měsíců, tj. 36.11–66.,18 případů, se zdá nízká ve srovnání s odpovídajícími hodnotám pro Brazílii (131.4), Kolumbie (210.3) a Venezuela (183.4).16,17 Nicméně, Mexická výskyt čísla ukázala značné zeměpisné rozdíly a čísla pro státy Guerrero (265.3), Chiapas (197.4), Colima (121.6) a Oaxaca (115.6) byly blíže na ty, které byly hlášeny v Jižní Americe., Vzhledem k problému, který představuje dengue virus,30 rovněž přenášeny Aedes aegypti,23 ve stejných oblastech, byli jsme překvapeni poměrně nízkou incidenci symptomatické Zika virus infekci jsme zaznamenali mezi těhotné ženy žijící ve státech Jalisco, Nayarit a Tamaulipas. V těchto státech může dojít k nedostatečnému zaznamenávání potvrzených případů.
přestože se domníváme, že náš výzkum poskytl přiměřený odhad velikosti epidemie viru Zika v Mexiku, měl několik omezení., Nejprve jsme předpokládali, že během našeho období zájmu a podle doporučení v národních pokynech byly všechny těhotné ženy vykazující příznaky infekce virem Zika v Mexiku testovány na takovou infekci do pěti dnů od nástupu příznaků. Vzhledem k mnoha prostředkům-špatným nastavením a mnoha nezamýšleným a pozdně uznávaným těhotenstvím31, které se vyskytují v Mexiku, se to zdá nepravděpodobné., Zika virus infekce v některé těhotné ženy mohou mít bez povšimnutí, protože testování nedošlo během pěti dnů po nástupu příznaků, ženy nevěděly, že jsou těhotné a/nebo ženy, je tak mírné příznaky, že ženy se nesnaží zdravotní péče. V Mexiku však těhotné ženy ve druhém a třetím trimestru využívají zdravotní služby intenzivněji než kterákoli jiná populační skupina.32 úroveň nedostatečného sledování symptomatické infekce virem Zika během těhotenství může být proto malá., Jeden z Mexika největších poskytovatelů zdravotní péče, Instituto Mexicano del Seguro Social, odhaduje, že testy, asi 80% těhotných Mexické ženy, kteří mají podezření, Zika virus infekce a detekuje virus v o 27.8% žen to testy.33 Pokud budeme předpokládat, že prevalence infekce v nevyzkoušené je stejný jako, že v testovaných, a že test má citlivost 100%, tyto údaje ukazují, že pouze 5,5% symptomatická infekce u těhotných žen nejsou nikdy odhaleny., Jak jsme však nemohli zjistit, zda jsou údaje Institutu národně reprezentativní, rozhodli jsme se nepředpokládat, že naše odhady počtu symptomatických infekcí u těhotných žen byly 5, 5% příliš nízké.
Další potenciální zdroj zkreslení v našem přístupu je náš předpoklad, že ve srovnání s ostatními jedinci, těhotné ženy nejsou o nic více a o nic méně náchylné k Zika virus infekce a ne více nebo méně pravděpodobné, že k rozvoji charakteristických příznaků jako infekci. jakmile infikován., Nicméně, výsledky rozsáhlé studie 28 219 non-těhotné symptomatické případy v Puerto Rico uvedla, že incidence symptomatické infekce u žen byl výrazně vyšší než u mužů: 936 versus 576 případů na 100 000.34 Tyto výsledky, a podobné údaje z Brazílie,35 Federativními Státy Micronesia36 a Mexiku,15 ukazují, že ve srovnání s muži, ženy jsou více pravděpodobné, že bude napaden, více pravděpodobné, že k rozvoji charakteristické příznaky jednou infikované, a/nebo více pravděpodobné, že být testována jednou symptomatická, možná proto, že z obavy o vrozené abnormality., Jedním ze závěrů nedávného systematického přezkumu bylo, že sexuální přenos může být zodpovědný za podstatnou část případů virového onemocnění Zika.37 zejména může takový přenos působit jako udržovací mechanismus během období s nízkou hustotou vektoru.38 i když toto téma je stále kontroverzní,39,40, nemůžeme vyloučit možná, že těhotenství-související změny v ženském imunitní systém, zvyšují její náchylnost k symptomatické Zika virus infekce.,41
stejně jako náš odhad výskytu symptomatické infekce virem Zika má i naše hodnocení časového trendu výskytu vrozené mikrocefalie v Mexiku svá omezení. Přestože prudký nárůst mikrocefalie výskyt, po Zika virus byl poprvé potvrzen v Mexiku, je viditelný při narození-osvědčení údaje, které jsme zkoumali, tento nárůst, stejně jako podobný hlášeny v Kolumbii,42 nelze jednoznačně připsat na příchod viru. Místo toho může představovat náhodný společný výskyt nebo zvýšení procentního podílu hlášených případů, např., v důsledku zvýšeného povědomí o možném spojení mikrocefalie s virem Zika, nebo může mít jinou, dosud neidentifikovanou příčinu. Nicméně, skutečnost, že v naší studii, prudký nárůst byl patrnější v populaci žijící nižší než 2200 m nad mořem, tj., kde je známý vektor je endemických,23 přidává podporu teorie, že Zika virus byl hlavní či jedinou příčinou zvýšení. Na Obr., 1 tvar křivky zobrazující měsíční incidence kongenitální mikrocefalie u žen, žijících pod 2200 m výše, naznačuje, že Zika virus se šíří v Mexiku po dobu nejméně několik týdnů před první případ lidské infekce virus byl potvrzen v zemi, v listopadu 2015. Tato možnost byla zmíněna již dříve.43,44
případy mikrocefalie zaznamenané na rodných listech jsou výsledkem pasivního hlášení lékařů, kteří se účastní porodů, a nepodléhají žádné formě validace., Za těchto podmínek může být zcela běžná nesprávná klasifikace typu vrozené anomálie, pokud existuje, a neschopnost zaznamenat a/nebo zaznamenat mírnou vrozenou anomálii, která je přítomna.45-48 hodnocení přesnosti a platnosti Mexické databáze rodného listu se zdá, že v tomto ohledu nebylo provedeno. Náš odhad výskytu mikrocefalie v Mexiku před Zika virus byl zaveden, tj. o 3,7 případů na 100 000 živě narozených, se zdá být relativně nízké ve srovnání s vykazovanou pro Europe2 a Spojených Států Amerických,49 tj., 19 a 20-120 případů na 100 000 živě narozených dětí. Věrohodné vysvětlení je, že většina případů mikrocefalie informoval o rodné listy v Mexiku jsou více závažné případy, které jsou klinicky zřejmé a že mnoho mírnější případů nehlášené.
Podle našich odhadů tam bylo 177 více Mexické případů mikrocefalie poté, co virus byl zaveden, než by se dalo předvídat z trendu před zavedením, tj. 177 případech, které by mohly být, předběžně, přičíst mateřské infekce s Zika virus. Na základě této hodnoty a za předpokladu rozsahu 3.,4-10 případů mikrocefalie na 1000 těhotných žen infikovaných virem Zika virus,2, můžeme odhadnout počet těhotných žen v Mexiku, kteří byli infikováni s Zika virus do 30. září 2017 pohybovat mezi 18 000 a 52 000. V předchozí matematické simulace, počet Zika-virus-připadající případů mikrocefalie, že by došlo v Mexiku 10. prosince 2017 byl předpověděl ležet mezi 314 a 1493.44 O epidemiologické 30. týden roku 2017, nicméně, Mexiku měl pouze formálně hlášeny 15 potvrzených případů takové mikrocefalie.,17 ve srovnání s přebytkem 177 případů mikrocefalie zjevných v databázi rodného listu se toto číslo zdá být poměrně malé. Toto číslo pravděpodobně ilustruje omezení používání pouze potvrzených případů u těhotných žen ke sledování komplikací epidemie infekce virem Zika.
Na závěr kontrolního systému pouze na základě potvrzených případů je nepravděpodobné, že by zachytit rozsah epidemie Zika virus infekce a musí být podporován rutinní sběr a analýza dalších údajů., Navzdory omezením našeho hodnocení naše výsledky naznačují skutečnou velikost epidemie v Mexiku a plnou zátěž, kterou epidemie dělá a může klást na mexický zdravotní systém. Pokud trendy, které jsme pozorovali, pokračují, může se roční počet kojenců narozených s mikrocefalií v Mexiku nadále zvyšovat.,
V reakci na epidemie Zika viru a dalších patogenů, Mexiko zdravotní systém potřebuje posílit svůj dohled a reakci kapacity, zlepšit kvalitu jeho shromažďování a sdílení dat, rozvinout větší transparentnost, a, pokud je to možné, přijmout více přesné a citlivé diagnostické testy.
konkurenční zájmy:
žádné deklarované.