Vztahu Mezi Hladina Sérových Fosfátů a Kardiovaskulárních příhod u Osob S Koronární Nemocí

Fosfor je nezbytný pro četné a různorodé biologické funkce, včetně buněčné signální transdukci, minerální metabolismus a výměna energie., I když >80% celkového tělesného fosforu je uloženo v kostech a zubech, intracelulární fosfor existuje ve formě organických sloučenin, jako sloučeniny adenosintrifosfát a jako volné anionty jako H2PO4−, které jsou běžně označovány jako fosfát. Sérového fosforu primárně vyskytuje ve formě anorganických fosfátů, která je udržována ve fyziologické rozmezí podle nařízení dietní vstřebávání, tvorbu kostí a renální exkrece, stejně jako vyrovnání se s intracelulární obchody.,1-4

v poslední době byl značný zájem o vztah mezi zvýšením hladin sérových fosfátů a nepříznivými kardiovaskulárními výsledky.5 je Však k dispozici studie zkoumala vztah mezi fosfátem a kardiovaskulární výsledky v převládající subjektů s poruchou funkce ledvin, z nichž mnozí měli zjevné hyperfosfatemie a abnormální hladiny kalcia v séru vyplývající ze sekundární hyperparatyreózy.,6-9 vzhledem k biologickému významu fosforu je pravděpodobné, že vyšší hladiny sérového fosfátu mohou být také spojeny s nepříznivými výsledky i při absenci onemocnění ledvin a hyperfosfatemie.

testovali Jsme hypotézu, že vyšší sérové hladiny fosfátů byly spojeny s rizikem all-mortalitu a nežádoucí kardiovaskulární výsledky u populace účastníků s koronární nemocí, z nichž většina neměla zjevné hyperfosfatemie.,

Metody

Design Studie a Pacientů

Tento post hoc analýza dat z dříve provedené randomizované studie byla schválena institucionální review board na University of Alberta. Cholesterol A Opakující se Události (PÉČE) studie, randomizované studii pravastatinu versus placebo u 4159 jedinců s hyperlipidémií a anamnézou infarktu myokardu,10 bylo podrobně popsáno jinde.,11 Stručně řečeno, muži a ženy po menopauze jsou způsobilé v případě, že měl akutní infarkt myokardu mezi 3 a 20 měsíců před randomizací, bylo 21 až 75 let věku, a měl low-density lipoprotein cholesterolu v krvi 115 až 174 mg/dL (o 3,0 až 4,5 mmol/L), nalačno glykémie ≤220 mg/dL (12.2 mmol/L), ejekční frakce ≥25%, a ne symptomatické městnavé srdeční selhání., Po stratifikaci podle klinických center, způsobilé a souhlas účastníků byly přiřazeny počítačem generované náhodné pořadí ve dvojitě zaslepené získat buď 40 mg pravastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb) jednou denně nebo placebo. Přidělení léčby bylo skryto centrálně udržovaným kódem.

Měření Sérových Fosfátů a Funkce Ledvin

Základní hladiny fosfátů byly měřeny v půstu účastníky s molybdenan amonný testu na Olympus AU1000 auto-analyzer (normální rozmezí 2,5-4,5 mg/dL)., Výchozí hodnotou sérového fosfátu byl považován za kontinuální proměnnou a v kategoriích (<2.5, 2.5 3.4, 3.5 až 3.9, a ≥4 mg/dL). Jsme odhadovaná glomerulární filtrace (GFR) pomocí následující rovnice: 186×SCr−1.154×věk (v letech)-0.203×1.210 (pokud černá)×0.742 (pokud žena), kde SCr je sérového kreatininu (mg/dL). Ukázalo se, že tento vzorec má dobrou shodu s měřeními GFR IOTHALAMÁTU.12 Účastníků s GFR <60 mL/min/1,73 m2 povrchu těla byla považována za chronické onemocnění ledvin podle nejnovějších směrnic.,12 v analýzách citlivosti jsme použili Cockcroft-Gault equation13 nebo sérový kreatinin jako alternativní odhady funkce ledvin. Proteinurie byla definována stopovým nebo větším proteinem na analýze moči měrky. Fosfát a další biochemické a hematologické parametry byly měřeny na začátku a každoročně během sledování.

výsledky studie

primárním výsledkem této analýzy byla úmrtnost na všechny příčiny., Také jsme uvažovali několik sekundárních výsledků, včetně rozvoje symptomatické městnavé srdeční selhání, fatální nebo nefatální infarkt myokardu a ischemickou nebo neischemickou mrtvice a kompozitní úmrtí na koronární srdeční onemocnění (včetně výskytu infarktu myokardu, a to buď definitivní nebo pravděpodobné; náhlá smrt; smrt během koronární intervence; a smrt z jiných koronární příčiny) nebo nefatálního infarktu myokardu potvrzena sérové kreatin kinázy měření., Úmrtí byla přezkoumána výborem pro výsledky bez znalosti přiřazení individuální léčby nebo laboratorních hodnot.

Statistické Analýzy

Jsme použili χ2 testy nebo 1-way ANOVA test pro rozdíly v kategoriální nebo spojité faktory, respektive mezi různými kategoriemi sérových fosfátů. Pro stanovení faktorů spojených s výchozími hladinami fosfátů v séru byla použita vícerozměrná lineární regrese. Použili jsme Cox proporcionální nebezpečí modely zkoumat souvislost mezi hladinami sérových fosfátů a klinických výsledků., Dopředu a dozadu postupný výběr techniky získány podobné výsledky, a proměnné, které byly významné na P<0.2 úrovni během dozadu postupného výběru byly zahrnuty do konečného modelu pro vztah mezi fosfátem a všech příčin smrti.,dic e na věk, rasu a pohlaví, základní proměnné považovány za pro zahrnutí v multivariační model byl stav kouření; alkohol; diabetické stavu; použití β-adrenergní blokátory, thiazidová diuretika, aspirin, a pravastatinu; GFR; systolický a diastolický krevní tlak; hemoglobin; hladina kalcia v séru; sérový albumin; pas-to-hip circumference ratio; index tělesné hmotnosti; ejekční frakce levé komory; sérových glukózy; sérových triglyceridů; low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol, celkový cholesterol; a země léčba (Spojené Státy nebo Kanada)., Stejné kovariáty pro model smrti všech příčin byly použity k úpravě modelů zkoumajících vztah mezi fosfátem a jinými klinickými výsledky. Upravené křivky přežití byly vyrobeny pro tyto konečné modely pomocí metody průměr kovariátů.14 V citlivosti analýzy další proměnné, které byly nezávisle spojeny s sérem hladiny fosfátů v aktuální datové sadě nebo byly pravděpodobně spojeny s rizikem klinických výsledků byli nuceni do modelů., Zjistili jsme, že poměrného hazardu předpoklad byl spokojen tím, že zkoumá pozemky log-negativní-log v rámci skupiny pozůstalost funkce versus log-čas a porovnáním Kaplan-Meier (pozorované) s Cox (očekávané) křivky přežití. Hodnoty jsou uváděny jako střední±SD nebo procenta; 95% intervaly spolehlivosti (CIs) jsou uvedeny v případě potřeby, a všechny hodnoty pravděpodobnosti jsou 2 sided. Analýzy byly provedeny se softwarem Stata 8 SE.,

Výsledky

Základní Vlastnosti

4159 PÉČE účastníků, 4127 měl sérových fosfátů měří na počátku a byly způsobilé pro tuto analýzu. Demografické charakteristiky těchto zbývajících účastníků jsou uvedeny v tabulce 1. Sérový fosfát v rozmezí od 1,6 do 9.3 mg/dL (medián, 3.3; mezikvartilové rozpětí, 3.0 až 3.6; tím, 3.3±0.5 mg/dL), a 5,8% sérem hladiny fosfátů mimo normální rozmezí 2,5-4,5 mg/dL (hyperfosfatemie v 24 4127, hypofosfatémie v 215 4127). Střední doba sledování byla 59, 7 měsíce.,

faktory spojené s vyššími hladinami fosfátů v séru

základní charakteristiky účastníků studie jsou uvedeny v tabulce 1. Faktory, které byly nezávisle spojeny s hladinou fosfátu v séru, jsou uvedeny v tabulce 2. Celkově tam byl přímý vztah mezi GFR a sérem hladiny fosfátů, ale stratifikované analýzy ukázaly, že hladiny sérového fosfátu byl naopak souvisí s funkcí ledvin, kdy výchozí GFR <60 mL/min/1,73 m2 a přímo souvisí s funkcí ledvin, kdy výchozí GFR byla ≥60 mL/min/1,73 m2., Průměrná funkce ledvin však byla kvalitativně podobná ve všech 4 kategoriích výchozího sérového fosfátu. Například, průměrná GFR byla 68.2 mL/min/1,73 m2 u pacientů s hladinou sérového fosfátu <2.5 mg/dL a 72.8 mL/min/1,73 m2 u pacientů s sérového fosfátu ≥4 mg/dL. Kromě toho, tím sérem hladiny fosfátů byly podobné u lidí s a bez výchozí GFR <60 mL/min/1,73 m2 (3.3±0.5 versus 3.3±0.5 mg/dL; P>0.9).,

Přidružení Mezi Hladina Sérových Fosfátů a All-Příčinou Smrti

významná asociace byla zaznamenána mezi výchozí hodnotou sérového fosfátu na úrovni a věku, rasy a pohlaví-upravena riziko všech příčin úmrtí (poměr rizik na 1 mg/dL, 1.27; 95% CI, 1,02 procenta na 1,58; P=0,03; Tabulka 3). Když účastníci byli rozděleni do 4 kategorií na základě jejich základní hladina fosfátů (<2.5, 2.5 3.4, 3.5 až 3.9, a ≥4 mg/dL), odstupňované vztahu mezi fosfátem a smrt byla pozorována po úpravě na věk, rasu a pohlaví (P pro trend=0.,01; Tabulka 3). Například, po úpravě na věk, rasu, pohlaví, účastníci s sérových fosfátů ≥4 mg/dL byl HR pro smrt 1,42 (95% CI, 0.97 2.07) ve srovnání s těmi, s sérových fosfátů 2,5 až 3,4 mg/dL. Další úprava pro nezávislé faktory spojené s úmrtností pomocí postupného vícerozměrné analýzy nijak podstatně ovlivnit třídí vztahu mezi fosfátem a riziko úmrtí (P pro trend=0.03). Plně upravené riziko úmrtnosti v nejvyšší kategorii fosfátů bylo 1, 32 (95% CI, 0, 90 až 1.,94) ve srovnání se skupinou referentů (Tabulka 3 a Obrázek 1). Výsledky byly podobné, když se jedinci s úvodní GFR <60 mL/min/1,73 m2, byl vyloučen a když sérového kreatininu nebo Cockcroft-Gault rovnice byla použita k odhadu funkce ledvin (údaje nejsou uvedeny). Kromě toho, když odhaduje GFR byla zahrnuta do statistických modelů, ani úprava, ani stratifikace na přítomnost/nepřítomnost výchozí GFR <60 mL/min/1,73 m2 ovlivnily naše výsledky (data nejsou zobrazena).,

Přidružení Mezi Hladina Sérových Fosfátů a Nové Městnavé Srdeční Selhání

Podobné nálezy byly zaznamenány při vývoji nových symptomatické srdeční selhání bylo považováno za., Vyšší hladiny sérových fosfátů byly spojeny se zvýšeným rizikem nového srdečního selhání po úpravě na věk, pohlaví a rasa (P pro trend=0.02; Tabulka 3) a v modelu (P pro trend=0.03; Tabulka 3). Účastníci s sérových fosfátů ≥4 mg/dL měl upravený HR pro rozvoj srdečního selhání 1,43 (95% CI, 0.95, aby 2.14) ve srovnání s těmi, s sérových fosfátů 2,5 až 3,4 mg/dL.,

Přidružení Mezi Hladina Sérových Fosfátů a Kardiovaskulárních Příhod

Po plné přizpůsobení, vyšší úrovně výchozí hodnotou sérového fosfátu jsou významně spojené s kompozitní výsledek fatálního nebo nefatálního infarktu myokardu (P pro trend=0.03). Účastníci s sérových fosfátů ≥4 mg/dL byl plně upravený HR pro zažívá infarktu myokardu 1,50 (95% CI 1,05 až 2.16) ve srovnání s těmi, s sérových fosfátů 2,5 až 3,4 mg/dL., Základní sérový fosfát byl také nezávisle spojen s rizikem koronární smrti nebo nefatálního infarktu myokardu (P pro trend=0, 03; Tabulka 3). Účastníci s sérových fosfátů ≥4 mg/dL byl plně upravený HR pro zažívá kompozitní výsledek koronární smrti nebo nefatálního infarktu myokardu 1,32 (95% CI, 0.95, aby 1.84) ve srovnání s těmi, s sérových fosfátů 2,5 až 3,4 mg/dL. Riziko cévní mozkové příhody byla významně zvýšená u účastníků s sérových fosfátů ≥4 mg/dL ve srovnání s těmi, s sérových fosfátů 2,5 až 3,4 mg/dL (upravený HR, NA 0,93; 95% CI, 0.,46 až 1,85).

odstupňované asociace byla zaznamenána mezi základní hladina sérového fosfátu a upravené riziko mortality z jakékoliv příčiny, vývoj srdečního selhání nebo k úmrtí nebo nefatálního infarktu myokardu, a kompozitní výsledek fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu myokardu (P pro trend=0.03; Obrázek 1 a Obrázek 2). Mezi výchozí hladinou sérového fosfátu a rizikem cévní mozkové příhody (P pro trend=0, 27) nebyla žádná významná souvislost.

vztah mezi základní kalcium-fosfát-ion produkt a nepříznivých klinických výsledků byla testována pomocí vložení cross-produkt interakce termín do Cox modely., Interakční termín byl u všech modelů nevýznamný, což naznačuje, že produkt fosforečnanu vápenatého nebyl nezávisle spojen s žádným z nepříznivých výsledků.

Analýzy Citlivosti

V citlivostní analýzy, jsme upravili pro další vstupní faktory zjištěno, že být spojena s sérem hladiny fosfátů v aktuální datové sadě (užívání alkoholu, země ošetření, použití β-adrenergních blokátorů, systolický krevní tlak)., Tyto vlastnosti byli nuceni do upraveného modelu je uvedeno výše, ale ne výrazně ovlivnit vztah mezi vyšší hladiny sérových fosfátů a zvýšené riziko úmrtí (P pro trend=0.047), nové srdeční selhání (P pro trend=0.02), fatální nebo nefatální infarkt myokardu (P pro trend=0.04), kompozitní fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu myokardu (P pro trend=0.04), nebo cévní mozkové příhody (P pro trend=0.33).,

Konečně, jsme nuceni další proměnné, které by mohly být spojeny s buď expozice, nebo výsledek (základní diuretikum používat, doporučuje se pravastatin použití, hladina kalcia v séru a proteinurie) do upraveného modelu, neměli výrazně ovlivnit výsledky (data nejsou zobrazena).,

Diskuse

našli Jsme třídí, nezávislé asociace mezi výchozí hodnoty sérových fosfátů úrovni a riziko všech příčin smrti, rozvoj nových selhání srdce a koronárních příhod u této populace osob s předchozí infarkt myokardu, z nichž většina měla sérových fosfátů v krvi v normálním rozmezí., Ve srovnání s modely s úpravou pouze pro věk, rasu, pohlaví a další úpravy pro potenciální confounders (včetně medikace a ejekční frakce levé komory) mírně oslabené, ale ne zrušit přidružení mezi sérových fosfátů a nežádoucí výsledky.

identifikovali Jsme několik charakteristik, které byly významně spojeny s vyšší sérové hladiny fosfátů, včetně ženského pohlaví, černá rasa, diabetické stav vyšší hladiny sérového albuminu, nižší hladiny hemoglobinu, a kouření v současné době., Použití β-adrenergních blokátorů a vyšší hladiny konzumace alkoholu byly také spojeny s vyššími hladinami fosfátů v séru, i když velikost nárůstu byla malá. Vztah mezi funkcí ledvin a sérovým fosfátem byl složitý; stejně jako ostatní jsme zjistili, že nižší hladiny odhadovaného GFR byly spojeny s mírně vyššími hladinami sérového fosfátu, když byla narušena funkce ledvin.15 u osob s normální funkcí ledvin se však sérový fosfát mírně zvýšil se zvyšujícím se GFR a většina účastníků naší studie měla normální nebo téměř normální funkci ledvin.,

navzdory významu fosfátu pro různé buněčné a fyziologické funkce, málo informací popisuje vztah mezi sérovým fosfátem a klinickými výsledky. Několik nedávných studií ukazují, že vyšší hladiny fosfátů jsou spojeny se zvýšeným rizikem všech příčin a kardiovaskulárního úmrtí, kdy funkce ledvin je narušena, a to zejména u lidí s terminálním onemocněním ledvin.,6-9 Cévní kalcifikace byl stanoven jako odkaz mezi hyperfosfatemie a nežádoucí výsledky při stanovení onemocnění ledvin, možná urychlen abnormální hladiny vápníku a hyperparatyreózy.5,16 Nicméně, na rozdíl od účastníků v tomto řízení (pouze 5,2%, z nichž měl hyperfosfatemie na výchozí hodnoty), mnoho předmětů v těchto předchozích studiích měl zjevné hyperfosfatemie nebo užívali léky, které mohou mít vliv na spojení mezi sérových fosfátů a výsledek., Podle našich znalostí je tato studie první, která zkoumá vztah mezi sérovým fosfátem a klinickými výsledky u účastníků s obecně normální funkcí ledvin.

potenciální mechanismus pro souvislost mezi hladinami sérových fosfátů a nepříznivými výsledky v této studii není jasný. Vyšší hladiny sérového fosfátu mohou identifikovat subjekty se sekundární hyperparatyreózou, která byla spojena s nepříznivými kardiovaskulárními výsledky, zejména pokud je narušena funkce ledvin.,7,17 sekundární hyperparatyreóza by však byla neobvyklá u účastníků péče, vzhledem k jejich relativně zachované funkci ledvin, a očekává se, že primární hyperparatyreóza sníží hladiny fosfátů v séru. Přestože jsme neměli údaje o hladinách parathormonu, kontrolovali jsme odhadovanou GFR a další faktory, které by mohly být spojeny s hyperparatyreózou, jako je sérový vápník a albumin.,

hladiny 25-hydroxyvitaminu D a kalcitriolu jsou sníženy při srdečním selhání, ve spojení se zvýšeným sérovým fosfátem, ale zjevně normálním sérovým vápníkem, po korekci na sérový albumin.18-20 Tato nízká vitamin D stav je hypotetický vliv na srdeční kontraktilitu přes účinky na intracelulární vápník a fosfát levels20 a byla spojena s mírným zvýšením rizika infarktu myokardu v obecné populaci.,21 přestože účastníci péče byli na začátku bez symptomatického srdečního selhání, spekulujeme, že vyšší hladiny fosfátu v séru mohou být markerem nízkého stavu vitaminu D a subklinické dysfunkce myokardu. Tato hypotéza je podporována údaji, které naznačují, že snížení hladin sérových fosfátů vyvolané dietou vede ke zvýšení hladin kalcitriolu u zdravých mužů.22,23 protože nám nebyly k dispozici žádné informace o hladinách 25-hydroxyvitaminu D nebo kalcitriolu, tato hypotéza však vyžaduje další studium., Konečné zvážení je, že vyšší sérové hladiny fosfátů může znamenat zhoršenou funkci ledvin, a to i po úpravě pro odhad GFR, a že závažnost onemocnění ledvin, spíše než hladiny fosfátů per se může účet za zjevná souvislost mezi vyšší sérové fosfáty a nepříznivé klinické výsledky.24 použili jsme rovnici založenou na sérovém kreatininu k odhadu funkce ledvin, kterou doporučují orgány12, ale přesto má určitá omezení.,25,26 i když jsme neměli provádět zlatý standard měření GFR jako iothalamate vůle, naše výsledky byly podobné, když alternativní indexy funkce ledvin byly použity a po vyloučení těch s prokázanou poruchou GFR při zahájení léčby, což je méně pravděpodobné, že naše výsledky byly zkresleny přítomností renální nedostatečnosti.

silné stránky naší studie zahrnují její relativně velkou velikost a použití centrální laboratoře pro všechna biochemická měření., Kromě toho byla provedena laboratorní měření u subjektů ve stavu nalačno, což pravděpodobně snížilo variabilitu hladin sérových fosfátů mezi účastníky.27 konečně, výsledky byly zjištěny podle předem stanovených kritérií jednotlivci, kteří nevěděli o hladinách fosfátů v séru. Naše studie však má také určitá omezení, která je třeba vzít v úvahu. Za prvé, protože se jednalo o post hoc observační analýzu, nemůžeme vyloučit možnost zbytkového zmatení., Hypotéza, že hladiny sérových fosfátů budou spojeny s nepříznivými výsledky, však byla formulována před zahájením analýz, což snížilo riziko falešných závěrů. Kromě toho jsme upravili pro více potenciálních confounders, včetně charakteristik spojených s hladinami sérových fosfátů v aktuální datové sadě. Za druhé, tato analýza se týká vyberte populace jedinců s předchozím infarktem myokardu, kteří byli vhodní pro randomizované studii, a proto nemusí být reprezentativní pro celou populaci., Měly by být provedeny další studie, které by potvrdily, že souvislost mezi fosfátem a nepříznivými výsledky existuje u jiných populací. Za třetí, nemůžeme vyloučit možnost, že naše zjištění byla ovlivněna dietním příjmem fosfátu, a tak, že stravovací návyky by mohly zmást souvislost mezi fosfátem a nepříznivými výsledky. Za čtvrté, počet účastníků a výsledky v některých vrstev (zejména ty s sérových fosfátů <2.5 mg/dL) bylo malé, a některé hodnoty pravděpodobnosti byly okrajové statistické významnosti., Malé množství pacientů s hladinami sérového fosfátu v nejnižší a nejvyšší kategorií pravděpodobně přispěl k nevýznamnou vztahu mezi sérových fosfátů (jako kontinuální proměnná) a výsledek, protože testy pro vývoj byly významné, když fosfátu bylo zacházeno jako kategorické proměnné. Konečně, i když jsme neměli ionizovaného vápníku v krvi, současné nastavení pro sérové koncentrace vápníku a albuminu neměla vliv na naše výsledky, což naznačuje, že koncentrace ionizovaného vápníku, je nepravděpodobné, že být důležitým confounder vztahu mezi sérových fosfátů a klinické výsledky.,

Na závěr, jsme zjistili, odstupňované nezávislý vztah mezi vyšší hladiny sérových fosfátů a riziko srdečního selhání, kardiovaskulární příhody, a to vše-příčina smrti u lidí s předchozí infarkt myokardu, z nichž většina měla sérových fosfátů v krvi a funkce ledvin v normálním rozmezí. Vzhledem k připravené dostupnosti a nízkým nákladům na testy sérových fosfátů se toto zjištění může ukázat jako klinicky užitečné., Další studie jsou nutné k určení vysvětlení souvislosti mezi fosfátovými a nepříznivými klinickými výsledky a k potvrzení, že tento vztah je přítomen v jiných populacích.

Poznámky pod čarou