Abstrakt
Epstein–Barr virus infekce je nejčastěji bez příznaků v akutním nastavení, kde konečný výsledek infekce je přijetí virové latence fenotyp. Virus se může později v životě reaktivovat, což vede k abnormální proliferaci infikovaných buněk B, T nebo NK., Tímto jsme zprávu 71-rok-stará žena s séronegativní revmatoidní artritidou, kteří prezentovány s masivní splenomegalie, pancytopenie, a positivization protilátek proti dvoušroubovici deoxyribonukleové kyseliny (dsDNA) po zahájení anti-tumor nekrotizující faktor (TNF) golimumab. Diagnóza lymfoproliferativní poruchy související s EBV (LPD) byla prokázána zvýšením plazmatické virové zátěže EBV. Stažení anti-TNF a léčba anti-CD20 protilátkou rituximab byly schopny vrátit klinické abnormality., LPD související s EBV jsou popsány po zahájení dalších anti-TNF činidel, jako je infliximab, ale v literatuře nejsou nalezeny žádné zprávy o EBV LPD související s GOLIMUMABEM. Mechanismy tohoto výskytu nejsou jasné, ale je známo, že zahrnují expresi panelu virových proteinů specifických pro fenotypy virové latence.
1. Úvod
virus Epstein–Barr (EBV) je gamma-herpesvirus, který převládá u více než 90% populace. Primární infekce je nejčastěji asymptomatická a může se projevit později v dospělosti ., Ačkoli B buňky jsou hlavním cílem EBV kvůli jeho tropismu pro cd21 + buňky, virus může také infikovat T buňky, NK buňky a méně často epiteliální buňky. Virus může v těchto buňkách zůstat spící a může se později v dospělosti reaktivovat prostřednictvím špatně pochopených mechanismů. Tento článek uvádí výskyt EBV reaktivace prezentovat jako biclonal lymfoproliferativní porucha (LPD) u pacienta s revmatoidní artritidou, vyvolané zahájením terapie s anti-tumor nekrotizující faktor (TNF) golimumab.
2., Případě Prezentace
71-rok-stará žena předložila naše pohotovost, protože odešel pravostranné bolesti břicha, únava, nechutenství, předčasný pocit sytosti, a low-grade horečka po dobu dvou týdnů. Ona provádí diagnostiku séronegativní revmatoidní artritidy (RA) na základě přítomnosti zánětlivé artritidy s negativními anticitrullinated peptidů, protilátek (ACPA) a negativní revmatoidní faktory (RF). Její zánětlivé příznaky byly zpočátku kontrolovány na etanerceptu, ale lék byl převeden na tofacitinib rok před prezentací kvůli chronickému kašli., Tofacitinib však vyvolal epizody zvýšeného krevního tlaku, závratě a bolesti hlavy, takže golimumab byl zahájen místo toho tři měsíce předtím. Zatímco na golimumabu byly její příznaky související s artritidou kontrolovány. Mezi její další léky patřily metoprolol tartrát, amlodipin, irbesartan, levothyroxin a acetaminofen pro artralgie. Nedávno se vrátila z Jižní Afriky, kde navštívila pouze městské oblasti. Její rodinná anamnéza byla pozoruhodná pro sestru se zánětlivým onemocněním střev a esenciální trombocytémií., Na rozdíl od své sestry pacient nikdy nepředstavoval příznaky konzistentní se zánětlivým onemocněním střev nebo psoriázou.
při prezentaci byly její vitální příznaky v normálním limitu a vyšetření odhalilo edém dolních končetin a hmatatelnou slezinu. Laboratorní testy byly pozoruhodné pro hemoglobin 8,0 g/dL s normální středního objemu erytrocytů a zvýšené procento retikulocytů v 5.27%, s negativní přímý antiglobulinový test. Počet krevních destiček byl 4.4 × 1010/L, a počet bílých krvinek byl 6.49 × 109/L s 27% atypických lymfocytů., Tyto parametry byly normální před zahájením golimumabu. Sérová chemie byla normální s výjimkou mírného zvýšení alkalické fosfatázy o 178 IU/L (referenční rozmezí 45-117 IU / L) a laktátdehydrogenázy o 641 IU/L (referenční rozmezí: 84-246 IU/L). Studie železa odhalily normální železo, transferrin a feritin a haptoglobin byl nezjistitelný. Její C-reaktivní protein byl povýšen na 99.1 mg/L Anti-dvouvláknové deoxyribonukleové kyseliny (DNA) protilátka určena Crithidia luciliae nepřímý imunofluorescenční test byl pozitivní na 1 : 20. Jiné antinukleární protilátky byly negativní., Pacient byl přijat na lékařské oddělení. Břišní počítačová tomografie (CT) prokázala přítomnost masivní splenomegalie (Obrázek 1), s ohniskovou hypoattenuation a normální příjem na pozitronové emisní tomografie (PET) skenování. Hladiny C3 byly 70 mg / L a hladiny C4 byly v normálních mezích. Periferní krevní nátěr odhalil přítomnost buněk Downey typu II (Obrázek 2) a test uvolňování interferonu γ byl negativní. Biopsii kostní dřeně odhalila hypercelulární kostní dřeň pro věk s trilineage krvetvorby, zbytnění červených krvinek, a mírné retikulinové fibrózy., Průtoková cytometrie krve ukázala, že lymfocytóza byla složena převážně z CD4 + T-lymfocytů bez aberace a 10% B buněk. Přítomnost reaktivních lymfocytů vedla k testování virových infekcí. EBV VCA (virový kapsidový antigen) imunoglobulin (Ig) G 207 IU/mL, EBV-určuje nukleární antigen (EBNA) IgG byl 71.1 IU/mL, s negativní EBV VCA IgM a pozitivní CMV IgG s negativní CMV IgM. Kvantitativní PCR EBV DNA na mononukleárních buňkách periferní krve bylo pozitivní na 1 703 kopií / ml. Před prezentací nebyla provedena žádná předchozí virová zátěž EBV., Pacientovi byla transfuzována jedna jednotka červených krvinek, golimumab byl zastaven a byla propuštěna domů.
(a)
(b)
(a)
(b)
o šest týdnů později představila kanceláři částečné zlepšení počátečních příznaků a snížení velikosti sleziny., Opakovaná průtoková cytometrie odhalila, že B buňky se zdvojnásobily na 20-25% (obrázek 3(a)), biklonální pro Gen IGK (obrázek 3(b))) na studiích genového přeskupení B-buněčného receptoru (BCR). Diagnóza ukázala iatrogenní lymfoproliferativní poruchu B-buněk spojenou s EBV (LPD) a rituximab byl zahájen. Po dvou měsících léčby se počet krevních buněk normalizoval a slezina se stala nepalpovatelnou. Při následných následných kontrolách neprokázala průtoková cytometrie periferní krve klonální populaci B buněk a virová zátěž EBV zůstala negativní. Anti-dsDNA přetrvávala pozitivně s ředěním 1: 80.,
(a)
(b)
(a)
(b)
3., Diskuse
pacient vyvinul imunodeficience spojené (IDA) LPD vyvolána reaktivace EBV po zahájení anti-tumor nekrotizující faktor (TNF) golimumab. LPD je zastřešující termín, který se pohybuje od reaktivních až po monoklonální lymfoidní proliferace s maligním chováním, což odráží fázi replikačního cyklu EBV ., I když přesné události, které vedou k expresi virové latence fenotypy nejsou dobře definovány, jsou identifikovány na základě vyjádření několika jaderným antigenům (EBNA) a latentní membránové proteiny (LMP), bílkoviny, které pomáhají viru vyhnout se imunitnímu dozoru. Kombinace různých izoforem každého z těchto proteinů a transkriptů umožňuje rozlišovat nejméně tři dobře definované latence vzory se specifickými klinickými projevy ., Prezentace LPD pacienta byla v souladu s expresí fenotypu latence III, který je spojen s IDA-LPDs, a je to nejvíce imunogenní výsledek exprese všech transkriptů latence EBV a proteinů . Omezená exprese EBV kódovaných malých RNA (EBER) nebo EBNA1 odpovídá latenci vzoru i a vyskytuje se v paměťových B buňkách. Vybrané výraz EBNA1, LMP1, LMP2A a LMP2B, EBERs, a BamHI A doprava přepisy (BARTs) definuje vzor II latence. Tento vzor je vidět v zárodečných středových B buňkách. Latence III se vyskytuje v naivních B buňkách .,
Exkluzivní latence jsem fenotyp se vyskytuje v subklinické reaktivní lymfoidní hyperplazie, Burkittův lymfom, plasmablastic lymfom, primární výpotek lymfom. Koinfekce EBV v latenci i s lidským herpesvirem typu 8 a virem lidské imunodeficience (HIV) může vést k rozvoji monoklonální LPD. Latence II vzor se vyskytuje u jinak imunokompetentních jedinců, kteří vyvíjejí Hodgkinův lymfom spojený s EBV, t / NK-buněčné lymfomy a folikulární T-buněčný lymfom ., Tento typ latence dochází také během hydroa vacciniforme a závažné komáří kousnutí alergie, a to jak polyklonální Lpd lokalizované na kůži a s potenciálem šířit jako klon-omezené LPD . Latence III se vyskytuje v případě EBV-asociovaný difuzní velkobuněčný B-lymfom, posttransplant lymfoproliferativní onemocnění, imunodeficience spojené s Lpd, a iatrogenní Lpd., Vyjádření latence III fenotyp je spojován s simultánní inhibice apoptózy a progresi buněčného cyklu M-fáze, s výsledkem růstu zatčení a následné zvěčnění infikované lymfocyty .
reaktivace EBV může být spojena s použitím blokátorů TNF , přičemž infliximab je nejčastějším původcem ve třídě ., Nicméně, důkazy spojující používání TNF agenti jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj Lpd je nonconclusive, s některými kohortami prokazující zvýšené riziko rozvoje lymfomů, ale ostatní prokazující nevýznamnou asociaci ., Tento rozpor by mohl být vysvětlen stupeň aktivity onemocnění RA, včetně historie dříve nekontrolované onemocnění před zahájením TNF blokátory, jako RA je spojena nezávisle s vývojem Lpd, včetně lymfomů, a riziko se zdá být plně zrušena po použití jakéhokoliv onemocnění modifikující antirevmatické léky (Dmard) . Ve skutečnosti mají tito pacienti vyšší riziko vývoje lymfomu i při léčbě ., Onemocnění našeho pacienta představila nízká aktivita na základě její příznaky související s RA v okamžiku zahájení golimumab, a rozhodnutí o zahájení biologické agent byl způsoben tím, že měla špatnou reakci na jiné DAMRDs v minulosti, včetně methotrexátu (MTX). Pokud jde o případy, které se vyskytují ve spojení s reaktivací EBV, zdá se, že se jedná o vzácnou událost, a proto je sdružení obtížnější určit., Toto je první zpráva v případě EBV-asociovaný BOZ, po spuštění golimumab u pacienta, který byl předtím vystaven ve dvou samostatných momenty na Janus Kináz a etanercept a že měl klinických reverze po jeho stažení. Regrese LPD po ukončení léčby byla také popsána u případů EBV-lymfomů spojených s RA u pacientů na MTX, přičemž přítomnost EBV v nádoru je prediktorem výskytu tohoto jevu., Je nepravděpodobné, že tofacitinib hrál v tomto případě roli, protože agent neprokázal změnu virové zátěže EBV nebo CMV . Poznámky, žádné studie hodnotící účinek tofacitinib na EBV virové zátěže u pacientů s RA byly provedeny k datu a data k dispozici, pocházejí od pacientů s psoriázou, nemoc, která nemá vnitřní souvislost s rozvojem lymfomů., Jedním z možných faktorů, který přispívá k klinická prezentace byla historie dlouho-stálého používání etanerceptem u pacienta, který přestal měsíců před zahájením golimumab, jako dlouhodobé vedlejší účinky užívání těchto látek nejsou předvídatelné .
pro diagnózu může zatížení EBV v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC) pomoci určit, kdy je LPD poháněno reaktivací EBV., Zatímco virové zatížení EBV nad 500 kopií na 500 ng určuje asociaci reaktivace EBV s LPD, pacienti s RA mají tendenci mít virové zátěže, které jsou přibližně 10krát vyšší než pacienti bez onemocnění . Použití terapie anti-TNF samo o sobě není spojeno se zvýšeným zatížením EBV . Proto, kinetika EBV virové zátěže má lepší prediktivní hodnotu pro diagnózu EBV-asociovaný Lpd, když PBMC EBV virové zátěže je sledována, a to u pacientů, kteří jsou štěpu nebo hematopoetických kmenových buněk transplantace (HSCT) příjemci ., Studie přeskupení B-buněčného receptoru (BCR) jsou v těchto případech užitečné a umožňují identifikaci klonální povahy LPD, protože většina LPD souvisejících s EBV jsou B buňky původu . S výjimkou reaktivních lymfoidních proliferací jsou LPD související s EBV nejčastěji monoklonální. Oligoklonální nebo polyklonální LPD jsou méně často vidět.
exprese virových proteinů během EBV reaktivace může mít za následek zkříženou aktivaci samoreaktivních T nebo B buněk, což je jev nazývaný antigenní mimikry., Například, virové latence protein EBNA-1 může vést k tvorbě protilátek, které jsou schopny vázat dsDNA . High-titru antinukleární protilátky (ANA) jsou také spojeny s přítomností IgM nebo IgG proti EBV VCA i když náš pacient měl nezjistitelné ANA., Zda tyto protilátky nesou stejné imunologické a klinický význam jako u systémového lupus erythematodes (SLE) je neznámá, a to podporuje teorii, že dsDNA protilátky patří do kontinua, kde nízké avidity dsDNA protilátky se mohou rozvíjet spontánně a lze nalézt v některých zdravých jedinců, zatímco vyšší avidity protilátek jsou více specifické pro pacienty s klinickým projevem SLE . Byl prokázán výskyt anti-dsDNA během léčby anti-TNF .
léčba LPD souvisejících s EBV závisí na imunitním stavu pacienta a patologii nádoru., Celkově u imunosupresivních pacientů a jak je v tomto případě příkladem, je stažení imunosupresivní urážky základem léčby; pokud to selže, rituximab je potenciálním doplňkem k léčbě LPD B-buněk v tomto nastavení . Rozhodnutí o přidání chemoterapie závisí na počáteční histologické diagnóze, přičemž většina vysoce kvalitních lymfomů B-buněk vyžaduje kombinované režimy s přidáním rituximabu ., Kromě toho pacienti, kteří selhávají v počáteční terapeutické studii se stažením léku a použitím rituximabu, mohou kromě chemoterapie vyžadovat antivirovou terapii, ale tento přístup je stále předmětem šetření . Doporučení pro případy LPD spojených s iatrogenní EBV po zahájení léčby jsou méně dobře definována, ale stažení samotného spouštěcího léku je může zvrátit. Transplantace hematopoetických kmenových buněk kromě imunochemoterapie je účinným přístupem pro CAEBV nebo HLH s maligními charakteristikami ., Tito pacienti se souběžnou infekcí HIV vyžadují použití vysoce aktivní antiretrovirové léčby . Další specifické terapie zaměřené EBV infikovaných buněk jsou ve vývoji, a tyto strategie zahrnují využití genové terapie ke zvýšení citlivosti EBV v latentní fázi, aby se antivirotika nebo k navození apoptózy EBV infikovaných buněk, a infuze autologních cytotoxické T lymfocyty specifické proti EBV latence proteiny (CMD-003, baltaleucel-T) ., Dalším slibným přístupem je indukce lytického cyklu EBV, který zvyšuje citlivost na antivirové léky, prováděné s použitím chemoterapie .
4. Závěr
Tento případ ukazuje, že reaktivace EBV se vyskytuje u těch pacientů s chronickou imunologických poruch, po zahájení imunomodulační terapie. Přestože jsou známy části molekulárních událostí souvisejících s latencí EBV, specifické mechanismy, kterými jsou činidla proti TNF schopna vyvolat vývoj LPD, nejsou zcela pochopeny., Na základě současných důkazů, použití EBV virové zátěže ve spojení s flow cytometrie analýzy jsou užitečné nástroje při odhalování pacientů s potenciálně léčitelné onemocnění.
souhlas
písemný informovaný souhlas byl získán od pacienta.
střety zájmů
autoři prohlašují, že nemají žádný střet zájmů.