PMC (Čeština)

makrofágy spojené s nádorem (tam) jsou tkáňové buňky, které se odlišují od cirkulujících monocytů v periferní krvi. Mohou představovat hlavní leukocytární infiltrát nalezený ve stromu mnoha typů nádorů., I když makrofágy v normálních tkáních jsou zapojeny v fagocytóza bakterie a prezentace antigenu T buněk, TAMs mít dvě protichůdné fenotypy,mohou eitherendorse proimmune a tumoricidní procesy orpromote růst nádoru a tvorbu metastáz tím, že potlačuje imunitu a podporu angiogeneze.Fenotyp TAMs je regulován specifickými chemokiny odvozenými od nádoru a cytokiny, které polarizují makrofágy na proimunní “ M1 „nebo imunesupresivní/proangiogenní fenotyp „M2“., Na dichotomousTAMphenotypes může vysvětlovat, proč TAMs může vyvolat špatnou prognózu v některých nádorů, včetně gliom a rakoviny prsu a lepší prognózu v jiných, jako je žaludeční andcolon rakoviny a některých prostaty a non-malá buňka lungcancers(Allavena et al., 2008; Bingle et al., 2002).Polarizace makrofágů je také částečně regulována intratumorózní hypoxie, ve kterém infiltrovat myeloidní buňky se hromadí a jsou stimulovány k sekreci různých imunní supresivní a proangiogenic faktory (De Palma a Lewis, 2013; Qian a Pollard, 2010).

v tomto čísle Cancer CellCasazza et al., popsat Neuropilin-1 (Nrp1)-závislé pokyny mechanismus, kterým makrofágy zadejte hypoxické areasto vyvolat proangiogenic a potlačující imunitní funkce (viz Obrázek 1)(Casazza et al. 2013).S využitím elegantní genetické nástroje, aby v rozporu s Nrp1 funkce v TAMs v různých myších modelech nádorů prokázali, že Semaphorin3A (Sema3A) zprostředkovává Nrp-1-závislá signalizace z PlexinA1/PlexinA4/VEGFR1 holoreceptorcomplexthat vede toVEGFR1 aktivace v TAMsand jejich následné migraci do hypoxických oblastí., Zejména, ačkoli hladiny Sema3A a VEGF jsou za hypoxických podmínek zvýšeny, Sema3A, ale ne VEGF, stačila k přilákání Tamů.Testovali to generováním tam s mutantem Sema3A vázajícím Nrp1, který se stále dokázal vázat na VEGF. Tyto makrofágy se nepodařilo vstoupit do hypoxických oblastí nádoru podobně jako Nrp1-KO TAMs.Jakmile Tam byly umístěny v hypoxické prostředí, Nrp1 projevu byla potlačena, byla ukončena migrační reakce TAMs k Sema3A.Zajímavé je, hypoxie-závislé Nrp1 represe bylo usnadněno HIF2a –mediatedactivation oftheNF-kB dráhy., Ztráta Nrp1 přešel Sema3A zprostředkování PlexinA1/PlexinA4-zprostředkované TAM zatknout znepřátelení VEGFR1-indukované atrakcím a chytání TAMs v hypoxických regionů (Obrázek 1).Jako TAMs posun od anti – pro-tumoralphenotype na sdružení s hypoxické prostředí, autoři pak se zeptal, jak ztráta Nrp1 v TAMs a jejich následné rozdílné postavení v rámci nádory by mohly ovlivnit šíření nádoru a progrese.,

Casazza et al., prozkoumal funkci Nrp1 na TAMs vytvořením podmíněných myší TAM-specificNrp1-knockout (KO). Ortotopická plic a pankreatické nádory a nádory z transgenních prsu myš model,v Nrp1-KO myší rostly pouze zlomek velikosti nádorů v wildtype (WT) myši. Nedostatek Nrp-1 U Tamů přinesl nádory s téměř dvojnásobným počtem Tamů, pravděpodobně v důsledku zvýšené hypoxie nádoru.Překvapivě, nicméně, TAMs výhradně nahromaděné v normoxicregions., Navíc, i přes zvýšení TAMs, terminálním nádory vykazovaly sníženou plavidla hustota a perfuze, což naznačuje, že Nrp1-KO TAMs byly postižené v jejich angiogenicfunctions ve srovnání s WT jejich protějšky. Izolované WT Tamy skutečně vyvolaly robustnější migraci endoteliálních buněk a tvorbu kapilár ve srovnání s Nrp1-Ko TAMs. Kromě toho Nrp1-Ko TAMs vylučoval více oxidu dusnatého, zvýšil proliferaci Tcell a byl více cytotoxický. Zajímavé je, že Casazza et al., zjistil, že získal „M1“ TAM fenotyp nebyl schválen nedostatek Nrp1 per se, protože WT a Nrp1-KOmacrophages získané z kostní dřeně byly stejně schopen přepínat mezi proimmune a imunní supresivní fenotypy při vhodné stimulaci in vitro. Dále Nrp-1 nedostatek v TAMs ani vliv na množství cirkulující nebo bydliště monocytů čísla ani změnil šíření a apoptosisof makrofágy smyslu, že brání aNrp1-závislé regulace monocytů/TAM náboru nebo diferenciace., Spíše, tyto elegantní studie revealedthat blokování Nrp1 v TAMs byl dostatečný k udržení buněk v tumor-supresivní státu výhradně chytání buňky v prokrvené normoxictumor oblastech.

Tyto studie podporují koncept makrofágů „přeprogramování“ jako dostatečné a proveditelné, přístupu k zrušení angiogeneze a obnovit T buněčné protinádorové imunity(Coussens et al., 2013). Dále, Casazza et al. poskytněte novou terapeutickou příležitost obrátit tamsagainst cancer modulací jejich intratumorální polohy inhibicí Nrp1.,Takový přístup je výhodný oproti těm, které se zaměřují na celkovou infiltraci TAM, protože využívá kapacity Tamů potlačujících nádor.

tyto studie mají také důležité klinické aplikace. I když historicky úspěšné eradikaci nádoru byla spojena s tumor nekrotizující, různé studie ukázaly, že hypoxie – generování léky způsobit amore agresivní onemocnění v části tím, že shromažďuje více imunní supresivní vrozené imunitní buňky, které usnadňují angiogeneze, invaze tumoru a metastáz., Vznikající data podporují představu, že normalizace nádorové vaskulatury poskytuje příznivé účinky umožňující lepší podávání léků a zvýšený příliv T buněk.Nedávná studie Klug et al. prokázalo se, že nízkodávkové ozařování a přenos T buněk normalizovaly vaskulaturu nádoru a zlepšily nábor CD8 + T buněk a tam exprimujících vysoké hladiny INOS markeru M1 (Klug et al., 2013). Podobně Casazza et al. zjistili, že normoxia zvyšuje sekreci oxidu dusnatého pomocí tam a indukovanou expanzi CD8 + T buněk., Okysličení nádoru by tedy mělo také pomoci přesměrovatmakrofagediferenciaci s cílem usnadnit protinádorovou imunitu. Kromě toho by cílení Nrp1 omezilo tam na okysličené oblasti i během terapií vyvolávajících hypoxii, včetně standardní chemoterapie a radiační terapie.

autoři potvrzují, že expozice TAMs k hypoxii je předpokladem pro jejich získání nádor podpora fenotyp; nicméně, zda nebo ne hypoxie přímo reguluje M2 přeprogramování je nejasný. Nedávná studie Laoui et al., naznačuje, že hypoxie hraje spíše podpůrnou než přímou roli při řízení funkcí m2 pomocí Tamů (Laoui et al., 2013). Pomocí prolyly-4 hydroxylázy 2-haplodeficient myši, tato skupina zjistila, že snižuje nádor hypoxie vedla v downregulated TAM exprese genů zapojených v procesu glykolýzy, angiogeneze a metastáz, a ne v typické M2 markery včetně receptor manózy a arginasa. To naznačuje, zaměřené na Nrp1/Sema3A ose synergie s přeprogramování přístupy k poskytovat lepší TAM zprostředkovanou protinádorovou odpovědí.,

Na podporu těchto hypotéz, blokáda Nrp1 v preklinických modelech nádorů byl povzbuzující, potlačení obou angiogeneze a růstu nádoru, a klinické studie jsou v současné době probíhající(Pan et al., 2007).Jako Nrp1 je vyjádřen v různé typy buněk, kromě toho, TAMs, včetně endotelových cellsand tumorcells, to bude stěžejní analyzovat, zda mechanismus navržený tento studyis stále patrný, když Nrp1 aktivity je celkově zrušeno v myších modelech nádorů a lidské nádory., Zda je Tamlokace a aktivita podobně regulována v jiných patologiích vytvářejících hypoxii, také vyžaduje další vyšetřování.Například v myším modelu mozkové mrtvice, mikroglie a makrofágy byly nalezeny podstoupit M2 polarizace bezprostředně po ischemické urážku, ale nakonec prošel M1 polarizace vyvolané ischemických neuronů (Chuang a Feng, 2013)., M2 polarizované buňky, bylo zjištěno, že mají ochranný účinek na neurony vzhledem k tomu, že M1 polarizované buňky povýšen neuronální destrukce; proto brání mikroglie a makrofágy před spojováním s ischemické oblasti může udržovat jejich neuronální-ochranné fenotypy. Pokud ověřena, manipulace Nrp1/Sema3A osy by se mohl stát cenným agent pro diseaseslike ischemie a mrtvice přesměrovat makrofágů funkce a zlepšení pacienta výsledek.