Mechanismus účinku
Silymarin působí prostřednictvím různých mechanismů, jako sledovat (2,4): prochází enterohepatální oběh a posuny z plazmy do žluči, které se nakonec soustředí v hepatocytech (Obrázek 2).,ymarin má steroidní strukturu; Změnila struktura hepatocytu vnější membránou, která brání vstupu cizorodých látek do buňky (otravy Amanita hub je pozoruhodný příkladem takového mechanismu); Vyplachování volných radikálů a zvyšuje buněčný obsah glutathionu, který vede k inhibici peroxidace lipidů; Další mechanismus účinku silymarinu se mění transportéry a receptory buněčných membrán, jako jsou ABC transportérů (P-gp), organic anion příjmu transportní peptidy (OATP), exportní pumpy žlučových solí, a TNF-α-dependentní transportéry (2,4).,
Aplikace
Hepatoprotection
Játra jsou klíčovým orgánem metabolismu a vylučování je průběžně a variedly vystaveny xenobiotik, protože jeho strategického umístění v těle. Toxiny absorbují ze střevního traktu nejprve vstupují do jater, což vede k různým poruchám jater. Onemocnění jater tak zůstává jedním z vážných zdravotních problémů., Poškození jater se pohybuje od akutní hepatitidy do hepatocelulárního karcinomu, vzniká prostřednictvím apoptózy, nekrózy, zánět, imunitní reakce, fibróza ischemie, změněné genové exprese, a regenerace (15).
silymarin byl po mnoho let používán jako „hepatoprotektant“. Přestože mechanismus účinku není zcela prokázán, bylo hlášeno, že silymarin má antioxidační, imunomodulační, antifibrotické, antiproliferativní a antivirové vlastnosti. Silymarin má krátký poločas a rychlou konjugaci v játrech a hlavní vylučování žluči., Při kontrole zánětu jater in vivo by měl být používán s vysokými nebo opakovanými perorálními dávkami (16).
Jak již bylo zmíněno dříve, silymarin hepatoprotektivní vlastnosti jsou volný radikální úklidu a zvýšení buněčného obsahu glutathionu, které vedou k peroxidaci lipidů inhibice, zvýšení stability membrány v expozici xenobiotik, steroid-jako účinek prostřednictvím úpravy jaderných projevu a snižuje depozici kolagenových vláken, jako silymarin inhibuje přeměnu hvězdicovité hepatocytů do myofibroblastů., Kromě toho silymarin / silybinin zvyšuje syntézu ribozomálních proteinů pomocí stimulace RNA polymerázy I (4).
Silybinin významně inhibuje zvýšené hladiny intra-jaterní messengerové RNA (mRNA) IL-2, IL-4, IFN-γ a TNF-α. Snižuje také hladiny alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy a potlačuje apoptózu v hepatocytech (4,16).
In vitro experimentů bylo ověřeno, že dvě složky silymarin, silybin a a B jsou schopny inhibovat T-buněčné proliferace a prozánětlivých cytokinů sekreci v závislosti na dávce., Vysoké perorální dávky silymarinu u člověka mají kontrolovaný zánět jater u chronického onemocnění jater (16).
u nealkoholických mastných jaterních onemocnění (NAFLD), zvýšení cirkulujících volných mastných kyselin a jejich hladiny korelují se závažností onemocnění. Látky, které zabraňují nebo snižují smrt hepatocytů v důsledku volných mastných kyselin, mohou být potenciálním lékem pro NAFLD (17).,
V pokusech na zvířatech, silymarin a silybinin jsou uvedeny mít ochranné účinky na krysy nebo myši játra proti hepatotoxicity v akutní intoxikace ethanolu, tetrachlormethan, cisplatina, thioacetamidového, thalium, D-galactosamine a paracetamol (10).
Léčba se lihový extrakt (100 mg/kg tělesné hmotnosti) silymarin semen nejvíce významně snížil krysy jaterních enzymů při použití proti tetrachlormethan-indukované (2 ml/kg bw) poškození jater., Navíc, v oxidační experiment, ethyl-acetátový extrakt silymarinu ukázala, že většina vylepšení v glutathion a HDL/LDL (4,18).
Pre-léčba myších samců s silymarin modulované změny oxidačního stresu, buněčného cyklu, cytoskeletální sítě, mobilní–buněčné adheze, extra-celulární matrix, zánět, apoptóza, buněčné signalizace a látkovou výměnu, která byla vyvolána tím, pyrogallol. Tyto účinky vedly k diferenciální expresi 79 genů / přepisů (27 up-regulovaných a 52 down-regulovaných) ve srovnání s pyrogallol léčenou skupinou., Výsledky ukázaly, že účinky silymarinu mohou být způsobeny jeho více funkcemi a antioxidační aktivitou (19).
nálezy ve studiích na zvířatech a na lidech odhalily nejvyšší koncentrace a tím i větší účinky silymarinu v játrech (16).
vývoj fibrózy je hlavním výsledkem chronických jaterních infekcí, které se běžně vyskytují u imunokompetentů (16). Polyak et al (2007) ukázal, že silymarin inhibuje replikaci infekčního kmene HCV genotypu 2A (JFH1) v kultuře hepatomových buněk (20)., Tyto účinky jsou výsledkem silymarinových sloučenin, které jsou schopny inhibovat aktivitu RNA polymerázy závislé na HCV RNA (21). Dvě studie fáze II provádí Národní centrum pro doplňkovou a alternativní medicínu (NCCAM), které zkoumá použití silymarinu jako léčby hepatitidy C (3).
v jiné studii silymarin snížil hladiny amiodaronu a lysozomální fosfolipidózu indukovanou amiodaronem v játrech (4).
při biliární exkreci konjugátů silymarinu byla prokázána primární úloha transportéru buněčné membrány MRP2., Chronické onemocnění jater může změnit jaterní expresi MRP2. Primárně je silydianin glukuronidován a poté vylučován do žluči, což naznačuje, že by mohl být použit jako specifická sonda pro substrát MRP2 (22).,
V myším modelu alkoholické onemocnění jater, které oxidační stres a zánět jsou hlavní příčiny, patogeneze, silymarin bylo pozorováno, že představují hepatoprotektivní účinky produkující tumor nekrotizující faktor (TNF) a snížení sérové hladiny alanin aminotransferázy (ALT) činnost, která inhibuje peroxidaci lipidů, a zvyšuje intracelulární obsah GSH (6).
Ústní post-léčba přípravkem silymarin (50 mg/kg po dobu 30 dní) u potkanů značně obrácené jaterní tkáně změny vyvolané diethylnitrosamine a představila relativně úplnou ochranu (23).,
smrt HepG2-buněk nastává inhibicí Akt kinázy stimulované expozicí palmitátu a silymarin zabraňuje této inhibici, protože má hepatoprotektivní aktivitu odlišnou od své antioxidační vlastnosti (17).
V klinické studii pomocí silymarin v alkoholických pacientů s potvrzenou cirhóza jater, silymarin (150 mg/třikrát za den) podávané po dobu dvou let a žádný vliv silymarinu bylo vidět v případě přežití a klinickém průběhu onemocnění v porovnání se sham skupinou (6).,
v Současné době, silymarin se používá hlavně jako lék pro Amanita phalloides (smrt pohár houba) intoxikace, kde silymarin hraje roli v hepatoprotection prostřednictvím mechanismů, jako je například zastavení α-amanitin entero-hepatální cyklus, prevence phalloidin a α-amanitin vazba na membrány hepatocytů a blokující α-amanitin membránového transportu (18,24).
V retrospektivní klinické zprávy 205 pacientů s amanita otrava, žádné fatality pozorovány po podání intravenózní silybinin (20-50 mg/kg/tělesné hmotnosti denně) na 16 jedinců (24)., Jako výsledky byly protichůdné, klinické účinnosti silymarinu v chronické onemocnění jater dosud nebyla prokázána (25-26).
Prevence a léčba Rakoviny
Mechanismus cytoprotektivní aktivitu silybin související s antioxidační a radikál-úklidová účinky, stejně jako specifická interakce receptoru a odlišení různých buněčných signálních drah, např. NF-kappa B, potlačení EGFR-MAPK/ERK1/2 signalizace a IGF-receptorové signalizace (9)., Navíc Antiapoptotický účinek silymarinu proti UV záření byl odhalen up-regulací genů potlačujících nádor p53-a p21CIP1 (4,36).bylo prokázáno, že
Silymarin má antiangiogenní vlastnosti u různých druhů rakoviny, což je jedna ze základních léčby rakoviny. Navíc, předchozí studie ukázaly, silymarin a silybin anti-angiogenní aktivita v lidské endoteliální buňky pupečníkové žíly (HUVEC) v závislosti na dávce o mechanismus snižuje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) a matrix metaloproteináza-2 (MMP-2) sekrece (1,6).,
Down-regulace EGFR signalizaci tím, že silymarin a silibinin dochází prostřednictvím různých mechanismů, jako jsou inhibice růstových faktorů, exprese a sekrece, prevence růstový faktor vazby a aktivace EGFR a zničení mitogenní postupů, které působí proti rakovině účinnost na nádorové buňky (37).
Tato inhibice mitogenní signální cesty u karcinomu prostaty vede ke změně regulátory buněčného cyklu, inhibice růstu a androgen-nezávislého karcinomu prostaty buňky ztráty a vyjádření insulin-like growth factor-binding protein 3 (1).,
Nicméně, mnoho in vitro a in vivo experimenty, které obsahují rakoviny modely neukázaly významné odlišnosti v biologické aktivity mezi silymarin a silybin (11).
Malondialdehyde výsledky z peroxidace lipidů a vede k MDA-DNA adduct formation, což způsobuje frame shift mutací, jako souvislost mezi oxidativním stresem a lidských nádorů (38).,
Léčba přípravkem silymarin výrazně snižuje tvorbu MDA-DNA adukty a hepatocelulární karcinom markerů v séru, jako je alfa-fetoprotein, karcinoembryonální antigen, aminotransferázy, alkalické fosfatázy, laktát dehydrogenázy, gama-glutamyltransferázy a 5-nucleotidase (38).
multirezistence je jedním z hlavních problémů úspěšné léčbě rakoviny, která se vztahuje k P-glykoproteinu (P-gp) nebo multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1) přes vyjádření., Silymarin zvyšuje absorpci a biologickou dostupnost chemo-farmacie jako daunomycin, vinblastin a doxorubicin v rakovinné buňky inhibicí P-glykoproteinu (P-gp), MRP1-mediated drug carrier a breast cancer resistance protein (BRCP) (4, 6,9).
Silymarin může být použita jako společná léčba s jinými chemoterapeutiky agentů, zatímco silybin je především užitečné jako hepatoprotektivní látka proti chemoterapeutika-indukované oxidačním stresem., Inhibiční účinky na růst silybininu a apoptotická účinnost byly také ilustrovány v kultuře buněk karcinomu prostaty a rakovinných buněk prostaty potkanů (33).
silymarin navíc inhibuje zvýšení β-Katenin,což potlačuje proliferaci buněk hepatocelulárního karcinomu HepG2. β-Katenin je životně důležitým faktorem v komplexu adheze buněk. Stimuluje transkripční faktor T-buněk a hraje důležitou roli při regulaci onkogenního procesu, stejně jako antiapoptotické účinky u různých druhů rakoviny., Na druhou stranu, mitochondriální membránový potenciál buněk HepG2 snižuje silymarin, který způsobuje narušení propustnosti membrány tak, že cytochrom C přenáší z mezimembránového prostoru do cytoplasmy (11).
Zatímco apoptóza je indukovaná p53 prostřednictvím aktivace pro-apoptotických genů, hladiny p53 zvýšit o silymarin léčby v dávce dávce způsobem, který vede k uvolnění cytochromu C, aktivaci mnoha pro-apoptotických genů jako APAF-1 a kaspázy-9., Proto bylo prokázáno, že silymarin má inhibiční účinek růstu potlačením buněčné proliferace a indukcí apoptózy (11).
Ochrana ledvin
účinek silymarinu byl testován u modelů diabetes mellitus indukovaných alloxanem u potkanů. Alloxan produkuje reaktivní druhy kyslíku (H2O2, •O2 a •OH) (39), které poškozují renální tkáň (40-41). Silymarin byl podáván 20 dní po 9 týdnech léčby alloxanem a byl účinný při poranění ledvin., Má antioxidační účinky prostřednictvím zvýšení genové exprese antioxidačních enzymů a řadu nejdůležitější mechanismy ochrany před poškozením volnými radikály obsahující super – oxid-dismutáza, glutathion peroxidáza a kataláza. Proto může být silymarin použit jako lék na léčbu diabetické nefropatie (42).
oxidační stres (ROS) snižuje glomerulární filtraci. Léčba silymarinem nebo vitaminem E zlepšila změnu koncentrací kreatininu v séru u psů léčených gentamicinem (43).,
V jiné studii, cisplatinou a ifosfamidem indukovaná nefrotoxicita může být antagonizován silymarin bez snížení protinádorové účinnosti těchto léků (6, 44-45).
Železitého nitrilotriacetate (Fe-NTA) indukované nefrotoxicity a rakovinu ledvin způsobuje redoxně aktivní železo vyrobené reaktivní formy kyslíku a peroxidace lipidů (LPO), které mohou poškodit buněčné membrány a molekul jako DNA. Tvorba 8-hydroxy guanosinu vede k mutaci v DNA (46).
Silymarin má podpůrné účinky na LPO indukované Fe-NTA., Tato ochrana může souviset s antioxidačními a čisticími účinky volných radikálů. NFkB (nukleární faktor kappa B) způsobuje aktivaci mnoha onkogenní proces, například buněčné zánět, proliferace, inhibice apoptózy prostřednictvím zvýšení exprese navazujících genů (oxidu dusnatého, cyklooxygenázy 2 a prozánětlivých cytokinů např. tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α) a interleukin-6). Potlačení NFkB je tedy známé jako užitečný plán pro kontrolu karcinogenních účinků., Aktivace NFkB může být potlačena silymarinem kvůli nějakému stimulantu, jako je phorbol ester, lipopolysacharid, kyselina okadaová a ceramid. Tyto výsledky navrhly silymarin jako strategii léčby karcinogeneze ledvin z důvodu snížení některých faktorů induktorů nádorů u zvířecích modelů (46).
V lidské studii podávání silymarinu (210 mg/den) po dobu 8 týdnů v peritoneální dialyzovaných pacientů inhibuje účinky prozánětlivých cytokinů, zejména TNF- (47).,
Inhibiční účinek TNF-, na erytropoézu a potlačení kostní dřeně prostřednictvím prevence výrobu erytroidních kolonií tvořící jednotky (E-CFU), raném vývoji prekurzor červené krvinky, způsobuje problémy v hematologických stav v pokročilém selhání ledvin pacientů. V této studii 40% pacientů odhalilo významnou odpověď a koncentrace hemoglobinu byly zvýšeny po 8 týdnech podávání silymarinu. Výsledkem je, že silymarin lze předpokládat při léčbě zánětlivé anémie u pacientů s peritoneální dialýzou (47).,
Neuronální účinek
Vysoké využití kyslíku, velké množství polynenasycených mastných kyselin, zvýšené hladiny volných iontů železa a nízké antioxidanty obranu všechny dohromady tvoří mozkové tkáně náchylné k reaktivní kyslíkové druhy poranění (48). Silymarin při podávání v dávce 200 mg / kg / den výrazně snížil oxidaci proteinů v hippocampu a kůře starších potkanů ve srovnání s mladými.
Silymarin lze použít jako výběrovou sloučeninu proti Alzheimerově chorobě, při které je oxidace bílkovin důležitou časnou příležitostí., Podle předchozí studie, silymarin má antioxidační aktivity v centrálním nervovém systému, což mu umožňuje vstoupit do CNS přes hematoencefalickou bariéru (BBB) (48-51).
Podání 200 mg/kg silymarin také snižuje rotační chování způsobené 6-hydroxydopamine (6-OHDA) v hemi-parkinsonické krysy a substantia nigra pars compacta neurony byly chráněny proti jeho toxicitu, což svědčí o závislosti na dávce neuroprotekce účinek silymarinu proti 6-OHDA toxicity, přes oxidační stres, pokles a pomocí estrogenní cesta (52).,
Silymarin také věděl, že je schopen zvýšit koncentraci neurotransmiterů v mozku. Studie o modifikovaném testu nuceného plavání u myší používala vodné a ethanolické extrakty silymarinu. Výsledky ukázaly, že ethanolového extraktu nemělo žádný vliv na trvání myši nehybnosti, zatímco vodný extrakt výrazně snížil, k závěru, že vodný extrakt silymarin má antidepresivní účinek na zvířecích modelech (53).,
Imunomodulace
na Základě splenocytes vyšetření průtokovou cytometrii metoda, silymarin výrazně snížený počet CD3+ T-lymfocytů a CD4+ populace s 10 mg/kg dávka. V této studii byly myši vystaveny různé dávky silymarinu (0, 10, 50 nebo 250 mg/kg, intraperitoneálně, jednou denně po dobu 5 dnů). Ve skupině s nejnižší dávkou došlo ke zvýšení proliferace T-lymfocytů indukovaných fytohemaglutininem. V dávkách 10 a 50 mg/kg silymarin zvýšená B-blastogeneze lymfocytů indukovanou LPS (lipopolysacharid) a sníženou expresi IL-2 a IL-4., Nicméně, to zvýšilo expresi TNF-α, iNOS, IL-1β a IL-6 mRNA dávky-závislé. V důsledku toho expozice „in vivo“ nízkým dávkám silymarinu potlačuje funkci T-lymfocytů a stimuluje zánětlivé cesty ve vyšších dávkách (4).
V další studie, silymarin výrazně snížil IL-2 a interferonu gama (IFN-γ) výroba a zablokoval jaderné translokaci transkripční faktor kB (NF-kB), který aktivuje IL-2 přepis., Lze konstatovat, že silymarin potlačuje aktivaci a proliferaci T buněk, zejména ovlivněním cest aktivace nebo translokace NF-kB (54).
ochranný účinek na pankreas
Silymarin může zvýšit sérový inzulín, snížit hladinu glukózy v séru a zvýšit antioxidační enzymy a glutathion. stejně jako obnovení endokrinní funkce a morfologie pankreatu u diabetických modelů (42).
kromě toho má silybin chemoprotektivní účinek a může zlepšit funkci pankreatu po expozici toxickým látkám vedoucím k poškození (1, 41, 55-56).,
Alloxan je látka, která vyvolává diabetes mellitus nekrotizací beta pankreatických buněk a produkcí volných radikálů. Souběžná léčba s alloxan a silymarin v alloxan – indukované diabetes mellitus potkanů zabránit vysoké plazmatické hladiny glukózy a škody v pankreatických buněk do 3 dnů po podání první dávky silymarinu správy a 5 dní později zmíněné změny byly zcela zabránit. Na základě těchto údajů lze silymarin považovat za potenciální léčivo pro léčbu diabetu (1).,
prevence účinku proti hemolýze
reaktivní kyslíkové druhy mohou poškodit strukturu buněčné membrány a zničit proteinové funkce, zejména enzymy. Membrána erytrocytů je citlivá na peroxidaci lipidů u pacientů s deficitem glukóza-6-fosfát dehydrogenázy, srpkovitou anémií a β-talasemií (57).,
Podle studie na modelu řetězci, oxidaci lipidů a proteinů indukovaných červených krvinek, hemolýzu o 2, 2′-azobis–(2-amidinopropane) (AAPH), ve vodě rozpustný radikální generátor, silymarin zvýšená prodleva hemolýza a stabilizoval buněčné membrány snížením rychlosti a celkového obsahu glutathionu ztráty v erytrocytech. To také snížilo koncentraci peroxylových radikálů odvozených od AAPH jako antioxidant lámající řetězec a radikálový mrchožrout (57, 58).,
Antiosteoporotic a selektivní modulátor receptoru estrogenu.
V jedné studii silymarin příjem může zvýšit parathormon koncentrace v ovariektomizovaných indukované kostní ztráty, které měl olovnatého do trabecula tloušťka stehenní kosti a měla pozitivní vliv na tvorbu kostí. Estrogenní účinky silymarinu vedou ke zvýšení hmotnosti dělohy a výšky endometria, kromě hypertrofie luminálního epitelu. Silymarin však neměl žádné estrogenní účinky na osu hypotalamo / hypofýza (žádné účinky na hladiny LH v séru a FSH)., Nekontrolovaná dávka silymarinu by mohla zvýšit riziko hyperplazie endometria (59).
Ochranný účinek proti toxin, životního prostředí
Ve studii zahrnující zdravých dobrovolníků, cytotoxické účinky Benzo(a) pyrenu na mononukleárních buněk periferní krve bylo zabráněno tím, že silymarin přes stabilizaci buněčných membrán, zvýšení GSH/GSSG poměr, restaurování glutathionu biotransformujících enzymů, vylučování látky, produkované z peroxidace lipidů a proteinů oxidační a funkční stimulace antioxidačních enzymů jako je kataláza a superoxiddismutáza (60).,
lékové formy
dostupné formy ostropestřce mariánského jsou tobolky, tablety, tinktury a intravenózní roztok. Dávkování pro dospělé z hlediska hepatoprotekce je 420 mg/den extraktu (standardizováno na 70-80% silymarin) třikrát denně po dobu 6-8 týdnů. Udržovací dávka je 280 mg / den. Intravenózní roztok se používá pro cyclopeptid houby jed v dávce 33 mg/kg/den po dobu přibližně 81.67 hr (5).,
Toxikologii a nežádoucí účinky,
Silymarin přijatelnosti je dobré a jen jemný gastrointestinální poruchy a mírné alergické reakce, kopřivka, nevolnost, bolest hlavy, bolest kloubů, svědění a mírné projímadlo byly hlášeny příznaky. Ve studiích na zvířatech bylo hlášeno, že silymarin je netoxický a bez příznaků s maximálními perorálními dávkami 2500 A 5000 mg/kg. Bylo také prokázáno, že silymarin není teratogen a neměl žádnou posmrtnou toxicitu (2, 5, 33).,
vzhledem k tomu, že ve studiích na lidech nebyla hlášena významná toxicita silymarinu, lze tuto látku použít s léky proti tuberkulóze jako doplněk stravy (13). Přestože je silymarin Bezpečný, o jeho mechanismu účinku a interakcích mezi léky a potravinami je známo jen málo (3).